瘤組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后關系的大數據分析

宋昕樾，林姝，魏敏杰，趙琳

(中國醫科大學藥學院藥理教研室，遼寧省分子靶向抗腫瘤藥物藥理學研究與評價重點實驗室，沈陽 110122)

瘤組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后關系的大數據分析

宋昕樾，林姝，魏敏杰，趙琳

(中國醫科大學藥學院藥理教研室，遼寧省分子靶向抗腫瘤藥物藥理學研究與評價重點實驗室，沈陽110122)

目的探討乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后的關系。方法用Oncomine數據庫分析乳腺癌組織、卵巢癌組織和正常組織中NPR1基因表達的差異，用Kaplan-Meier Plotter數據庫進行乳腺癌、卵巢癌患者生存分析，分析乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后的關系。結果Oncomine數據庫包含了715個數據集和86 733個樣本。大數據分析結果顯示正常乳腺組織中NPR1基因高表達，乳腺癌組織中NPR1基因低表達。正常卵巢組織中NPR1基因低表達，卵巢癌組織中NPR1基因高表達。Kaplan-Meier Plotter 數據庫包含了54 675個基因和10 461個癌癥樣本信息，其中包含5 143個乳腺癌患者樣本，1 861個卵巢癌患者樣本。大數據分析結果顯示乳腺癌組織NPR1基因高表達的患者無病生存時間較長(P<0.05)。基底樣型乳腺癌、腺腔B型乳腺癌和HER2過表達型乳腺癌NPR1基因低表達和高表達患者預后無明顯差異(P均>0.05)；腺腔A型乳腺癌患者NPR1高表達預后明顯好于低表達者(P<0.05)。卵巢癌組織NPR1基因低表達者的無進展生存時間比高表達者長(P<0.05)。具體細分，漿液性卵巢癌和子宮內膜性卵巢癌組織NPR1基因低表達者的預后明顯好于高表達者(P均<0.05)。結論乳腺癌組織NPR1基因高表達提示預后良好，而卵巢癌組織NPR1基因高表達提示預后不良。

乳腺癌；卵巢癌；NPR1基因

Abstract:ObjectiveTo discuss the relationship between the expression of NPR1 gene and prognosis in tissues of breast cancer and ovarian cancer.MethodsUsing Oncomine database to analyze the differences of NPR1 gene in the breast cancer tissues, ovarian cancer tissues, and normal tissues. The prognostic roles of NPR1 in breast and ovarian cancer were analyzed by using Kaplan-Meier Plotter database, and then we analyzed the relationship between the expression of NPR1 gene and prognosis in tissues of breast cancer and ovarian cancer.ResultsOncomine database included 715 data sets and 86 733 samples. Compared with the normal breast tissues, the expression of NPR1 gene decreased in different types of breast cancer; compared with the normal ovarian tissues, the expression of NPR1 gene in the ovarian cancer increased. Kaplan-Meier Plotter Database consisted of 54 675 genes and 10 461 cancer samples, including 5 143 samples taken from patients with breast cancer and 1 861 samples taken from patients with ovarian cancer. As the big data showed, disease-free survival time of breast cancer patients with high expression of NPR1 was longer (P<0.05); in different molecular subtypes of breast cancer, there were no significant differences between NPR1 low expression and high expression in the prognosis of patients with basal-like breast cancer, luminal B breast cancer, and HER2 over-expressing breast cancer (allP>0.05); the prognosis of luminal A breast cancer patients with high expression of NPR1 was better than that of patients with low expression of NPR1 (P<0.05). However, in ovarian cancer patients, it was just the opposite: progression-free survival time of patients with NPR1 low expression was longer. Specifically, the prognosis of patients with serous ovarian cancer and endometrial carcinoma with low expression of NPR1 was better than that of patients with high expression of NPR1 (allP<0.05).ConclusionThe high expression of NPR1 gene in the breast cancer tissues suggests that the prognosis is good, while the high expression of NPR1 gene in ovarian cancer shows poor prognosis.

Keywords: breast carcinoma; ovarian carcinoma; NPR1 gene

乳腺癌和卵巢癌依舊是危害全世界女性的健康的主要殺手[1～3]。NPR1基因編碼A型鈉尿肽受體A型鈉尿肽受體選擇性地與鈉尿肽ANP和BNP結合，基因NPR1的突變會可能導致心肌梗死后心力衰竭[4～6]。關于NPR1蛋白在腫瘤中的表達情況研究較少[7～10]，乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后的關系尚不明確。本研究利用Oncomine數據庫和Kaplan-Meier Plotter數據庫對乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后的關系進行了大數據分析。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 數據來源 Oncomine數據庫、Kaplan-Meier 數據庫(http://kmplot.com/analysis/)。

1.2 乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化的大數據分析方法 利用Oncomine數據庫自帶軟件進行數據分析。設定條件：①Gene：NPR1；②Analysis Type：Cancer vs. Normal Analysis；③Cancer Type：Breast Cancer or Ovarian Cancer;④Data Type：mRNA;⑤Dataset Type：TCGA Breast Datasets or Bonome Ovarian Datasets；⑥Sample Type：Clinical Specimen。結果用箱狀圖顯示。由研究者對箱狀圖進行解釋。

1.3 乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后關系的大數據分析方法 利用Kaplan-Meier 數據庫及自帶軟件對乳腺癌、卵巢癌患者進行生存分析。乳腺癌設定條件：①Cancer：Breast Cancer；②Gene：NPR1；③Intrinsic subtype：all/basal/luminal A/luminal B/HER2+；其他設定為數據庫默認設定。卵巢癌設定條件：①Cancer：Ovarian Cancer；②Gene：NPR1；③Histology：all/Endometrioid/Serous；其他設定為數據庫默認設定。

2 結果

2.1 乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化的大數據分析結果 見圖1、2。Oncomine數據庫包含了715個數據集和86 733個樣本。大數據分析結果顯示正常乳腺組織中NPR1基因高表達，乳腺癌組織中NPR1基因低表達。正常卵巢組織中NPR1基因低表達，卵巢癌組織中NPR1基因高表達。

圖1 NPR1在乳腺癌組織中的表達情況

圖2 NPR1在卵巢癌組織中的表達情況

2.2 乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達變化與乳腺癌、卵巢癌預后關系的大數據分析結果Kaplan-Meier Plotter 數據庫包含了54 675個基因和10 461個癌癥的樣本信息，其中包含5 143個乳腺癌患者樣本，1861個卵巢癌患者樣本。大數據分析結果顯示乳腺癌組織NPR1基因高表達的患者無病生存時間較長(P<0.05)。基底樣型乳腺癌、腺腔B型乳腺癌和HER2過表達型乳腺癌NPR1基因低表達和高表達患者預后無明顯差異(P均>0.05)；腺腔A型乳腺癌患者NPR1高表達預后明顯好于低表達者(P<0.05)。卵巢癌組織NPR1基因低表達者的無進展生存時間比高表達者長(P<0.05)。具體細分，漿液性卵巢癌和子宮內膜性卵巢癌組織NPR1基因低表達者的預后明顯好于高表達者(P均<0.05)。

3 討論

Oncomine數據庫包含了715個數據集和86 733個樣本。通過該數據庫的檢索，可以對靶基因在不同腫瘤中轉錄水平的差異進行大數據的整合分析[11]。Kaplan-Meier Plotter 數據庫包含了54 675個基因和10 461個癌癥樣本信息，其中包含5 143個乳腺癌樣本，1 861個卵巢癌樣本，2 437個肺癌樣本者和1 065個胃癌樣本。Kaplan-Meier Plotter在線數據庫則可以進行臨床預后的相關數據的分析[12]。

NPR1基因在乳腺癌、卵巢癌中發揮的作用還沒有過系統的研究。本研究通過大數據分析的方式觀察NPR1基因在正常組織和腫瘤組織表達的差異性。NPR1基因在乳腺癌和卵巢癌中的表達情況正好相反，在乳腺癌中呈現低表達，在卵巢癌中呈現高表達。而Kaplan-Meier預后生存曲線分析結果顯示，乳腺癌組織NPR1基因高表達提示預后良好，而卵巢癌組織NPR1基因高表達提示預后不良。這提示檢測乳腺癌、卵巢癌組織NPR1基因表達有重要的臨床意義。但是進一步細分腫瘤類型，NPR1高表達和低表達者預后的差異只存在于腺腔A型乳腺癌，但存在于全部兩種卵巢癌類型中。此結果有進一步研究的價值。

現在，生物學預測和計算機技術在腫瘤研究的各個方面有了很好的應用，包括芯片分析和RNA測序在內的高通量分析篩選讓研究者獲得很多關于基因表達的數據，并且高通量分析篩選可以發現有助于腫瘤診斷和靶向治療的新腫瘤免疫標記物[13]。我們通過生物信息學預測的方式初步篩選出在腫瘤與正常組織之間有差異型表達的基因NPR1，從而對它進行進一步的研究。生物信息學預測只是通過大數據進行的數據分析，基因NPR1是否能作為新的乳腺癌亞型腺腔A型腫瘤標記物還值得進一步的研究。NPR1基因在卵巢癌中表現出來的高表達提示我們該基因與卵巢癌的不良預后明顯相關，應引起臨床重視。

總之，利用Oncomine數據庫和Kaplan-Meier 數據庫進行數據挖掘以及預后的分析，可以快速的分析一個或多個基因在腫瘤中的特異性表達，為以后的實驗研究提供了理論基礎，可以對數據進行很好的整合，降低了科研花費，大大地縮短了科研周期，這給廣大科研工作者提供了新的思路。

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Big data analysis on relationship between changes of tumor tissue NPR1 gene expression and prognosis of breast cancer and ovarian cancer

SONGXinyue,LINShu,WEIMinjie,ZHAOLin

(DepartmentofPharmacology,CollegeofPharmacy,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.35.005

R737.9;R737.3

A

1002-266X(2017)35-0015-03

2017-03-22)

遼寧省高校創新團隊計劃資助項目(LT2014016)；遼寧省科技計劃項目(2014226033)；遼寧省高等學校優秀人才支持計劃項目(LJQ2015118)；沈陽市科技計劃項目(F16-094-1-00)；沈陽市科技計劃項目(17-123-9-00)。

宋昕樾(1994-)，女,醫學碩士，主要研究方向為分子腫瘤藥理學。E-mail：sxy_0710@163.com

趙琳(1979-)，女，醫學博士，教授，主要研究方向為分子腫瘤藥理學。E-mail：zl_cmu@163.com