IP、EP方案治療廣泛期小細胞肺癌的臨床對比觀察

李琛，楊曉光，錢海紅，陳麗萍，張志華，肖麗

(1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000；2張家口市第二醫(yī)院)

IP、EP方案治療廣泛期小細胞肺癌的臨床對比觀察

李琛1，楊曉光2，錢海紅1，陳麗萍1，張志華1，肖麗1

(1河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000；2張家口市第二醫(yī)院)

目的比較IP方案與EP方案治療廣泛期小細胞肺癌(ED-SCLC)的臨床療效、安全性及其對患者血清Ki-67、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響。方法選擇ED-SCLC 患者60例，隨機分為IP組和EP組，各30例。IP組采用IP方案(伊立替康+順鉑)進行治療，EP組采用EP方案(足葉乙甙+順鉑)進行治療，21天為1個化療周期，連續(xù)化療2個周期?；熃Y(jié)束后評價近期療效，記錄兩組化療期間毒性反應(yīng)；化療后隨訪，隨訪終點為化療后1年或死亡，記錄兩組總生存期(OS)及1年生存率；采用ELISA法檢測兩組化療前后血清Ki-67、VEGF。結(jié)果IP組完全緩解2例、部分緩解17例、病情穩(wěn)定7例、病情進展4例，近期有效率為63.33%，疾病控制率為86.67%；EP組完全緩解2例、部分緩解15例、病情穩(wěn)定8例、病情進展5例，近期有效率為56.67%，疾病控制率為83.33%；兩組近期有效率、疾病控制率比較P均>0.05。IP組中性粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率均低于EP組(P<0.05或<0.01)，兩組其他毒性反應(yīng)發(fā)生率比較P均>0.05。兩組OS及1年生存率比較P均>0.05。與化療前比較，兩組化療后血清Ki-67、VEGF水平均降低，但IP組降低更明顯(P<0.05或<0.01)。結(jié)論IP方案與EP方案對ED-SCLC患者近期療效及生存情況的影響無明顯差異，但IP方案毒性反應(yīng)較輕，降低血清Ki-67、VEGF水平作用更明顯。

肺癌；廣泛期小細胞肺癌；伊立替康；順鉑；足葉乙甙；Ki-67；血管內(nèi)皮生長因子

小細胞肺癌(SCLC)約占肺癌的13%，其腫瘤細胞增殖能力及侵襲能力均較強，惡性程度高，約2/3的患者就診時已處于廣泛期小細胞肺癌(ED-SCLC)[1]。ED-SCLC患者對放化療敏感，但預(yù)后較差，目前針對ED-SCLC的化療方案主要有IP、EP方案[2]。近年來一項于日本、 北美等地開展的臨床試驗比較了IP方案與EP方案治療ED-SCLC的臨床效果，證實IP方案較EP方案更有助于提高患者的總生存期(OS)，且在日本人群中獲益最明顯，其次為歐洲人群，再次為北美/澳大利亞人群[3]。在我國關(guān)于IP、EP方案治療ED-SCLC的臨床對比觀察較多，但是關(guān)于其治療效果及安全性的爭議較大[4,5]，為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年6月～2014年6月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的ED-SCLC患者60例，男39例、女21例，年齡41～72歲、中位年齡55歲，均伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。納入標準：①符合國際肺癌研究協(xié)會制定的SCLC診斷標準，并經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診處于廣泛期[6]；②預(yù)計生存時間>3個月，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG-PS)評分為0～2分；③經(jīng)CT檢查證實至少存在1處可測量病灶；④無明顯化療禁忌證；⑤治療前未經(jīng)放化療、手術(shù)及免疫治療。排除標準：①預(yù)計生存時間≤3個月；②心、肝、腎等重要臟器功能嚴重障礙；③合并難以控制的嚴重感染；④CT檢查未找到可供測量的實體瘤；⑤骨髓造血功能異常；⑥擬行放療、免疫治療等其他治療。將患者按照隨機數(shù)字表法分為IP組、EP組，每組30例。兩組性別構(gòu)成比及年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 IP組采用IP方案治療：伊立替康(CPT-11)65 mg/m2靜脈滴注，第1、8天；順鉑(DDP)25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天。EP組采用EP方案治療：足葉乙甙(VP-16)100 mg/m2靜脈滴注，第1～3天；DDP 25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天。兩組均以21天為1個化療周期，連續(xù)化療2個周期。治療期間給予止吐、抗腹瀉等對癥治療。

1.3 療效觀察 ①近期療效：2個化療周期結(jié)束后兩組均行CT檢查，參照RECIST1.1標準[7,8]評價近期療效：完全緩解(CR)：病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小<30%或增加，但未達到PD；病情進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶。以CR+PR計算近期有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。②毒性反應(yīng)：記錄兩組化療期間骨髓抑制(中性粒細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少)、消化道反應(yīng)(食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉)、皮疹、肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況[9]。③生存情況：治療后隨訪，隨訪終點為化療后1年或死亡，記錄兩組OS及1年生存率。④血清Ki-67、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平：化療前及2個化療周期結(jié)束后，兩組抽取空腹肘靜脈血5 mL，室溫放置30 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清1 mL，-80 ℃保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA法檢測血清Ki-67、VEGF水平。試劑盒均購自武漢博士德公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 IP組CR 2例、PR 17例、SD 7例、PD 4例，近期有效率為63.33%，疾病控制率為86.67%；EP組CR 2例、PR 15例、SD 8例、PD 5例，近期有效率為56.67%，疾病控制率為83.33%；兩組近期有效率、疾病控制率比較P均>0.05。

2.2 兩組毒性反應(yīng)情況比較 IP組發(fā)生骨髓抑制37例(中性粒細胞減少22例、血紅蛋白降低8例、血小板減少7例)，消化道反應(yīng)44例(食欲減退10例、惡心嘔吐25例、腹瀉9例)，皮疹6例，肝功能異常5例，周圍神經(jīng)毒性6例；EP組骨髓抑制51例(中性粒細胞減少28例、血紅蛋白降低9例、血小板減少14例)，消化道反應(yīng)39例(食欲減退8例、惡心嘔吐24例、腹瀉7例)，皮疹7例，肝功能異常6例，周圍神經(jīng)毒性5例；IP組中性粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率均低于EP組(P<0.05或<0.01)，兩組其他毒性反應(yīng)發(fā)生率比較P均>0.05。

2.3 兩組生存情況比較 IP組患者OS為(12.1±3.4)個月，1年生存率為43.33%(13/30)；EP組OS為(11.9±2.8)個月，1年生存率為40%(12/30)；兩組OS及1年生存率比較P均>0.05。

2.4 兩組血清Ki-67、VEGF水平比較 見表1。

表1 兩組化療前后血清Ki-67、VEGF水平比較

注：與同組化療前比較，*P<0.01；與EP組化療后比較，#P<0.05。

3 討論

SCLC具有惡性程度高、早期易廣泛轉(zhuǎn)移的特點，ED-SCLC患者生存時間僅為8～13個月，2年生存率約為5%[10]。目前，ED-SCLC的治療主要為化療，推薦藥物為鉑類藥物和拓撲異構(gòu)酶Ⅰ/Ⅱ型抑制劑[11]。拓撲異構(gòu)酶Ⅰ/Ⅱ型抑制劑如CPT-11、VP-16和拓撲替康已被美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于廣泛期一線和復(fù)發(fā)耐藥SCLC的治療。 CPT-11是喜樹堿的水溶性衍生物，內(nèi)含抗腫瘤生物堿，可通過抑制DNA拓樸構(gòu)型異構(gòu)酶Ⅰ型活性而阻礙DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤活性的作用[12]。DDP為鉑類的金屬絡(luò)合物，主要作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物或與核蛋白及細胞質(zhì)蛋白結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制[13]。VP-16為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ型，可形成藥物-酶-DNA特異性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)[14]。

2002年，Noda等[15]報道了一項關(guān)于CPT-11聯(lián)合DDP與VP-16聯(lián)合DDP治療ED-SCLC的Ⅲ期多中心研究，前者治療后患者中位生存期(12.8個月)及2年生存率(9.5%)均明顯高于后者(9.4個月、5.2%)，證實IP方案治療ED-SCLC效果優(yōu)于EP方案，能明顯延長患者的生存時間。但Schmittel等[16]研究結(jié)果表明，IP方案與EP方案在治療ED-SCLC的近期有效率和無進展生存期方面比較無明顯差異，但IP方案不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于EP方案。本研究結(jié)果顯示，兩組近期有效率、疾病控制率、OS及1年生存率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，證實IP與EP方案對ED-SCLC患者近期療效及生存情況的影響無明顯差異。本研究兩組主要毒性反應(yīng)集中在骨髓抑制(中性粒減少、血紅蛋白降低、血小板減少)、消化道反應(yīng)(食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉)、皮疹、肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性等方面，IP組中性粒細胞減少、血小板減少發(fā)生率均明顯低于EP組，其余毒性反應(yīng)發(fā)生率比較未見明顯差異，說明IP方案治療ED-SCLC的安全性更高。

Ki-67是目前應(yīng)用最廣泛、最可靠的細胞增殖標志物之一，與多種腫瘤的發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后有關(guān)[17]，其在G/S、G2及M期細胞中均有表達，是全面準確評估細胞增殖活性的客觀指標。VEGF能刺激血管內(nèi)皮細胞增殖及遷移，從而促進腫瘤血管形成，在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，與化療前比較，兩組化療后血清Ki-67、VEGF水平均降低，但IP組降低更明顯，說明IP方案對ED-SCLC患者血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更為明顯。

綜上所述，IP方案與EP方案對ED-SCLC患者近期療效及生存情況的影響比較無明顯差異，但IP方案毒性反應(yīng)較輕，對血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更為明顯。但是本研究隨訪時間較短、納入病例數(shù)相對較少，未來還需擴大樣本量、延長隨訪時間進行深入研究。

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河北省衛(wèi)生和計劃生育委員會基金資助項目(20150471)。

張志華(E-mail： zzh19641229@163.com)

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R734.2

B

1002-266X(2017)32-0070-03

2017-01-13)