早期非小細胞肺癌患者血清ERCC1水平與療效、預后的關系

劉洋，陳耀輝，劉建剛，李曉剛

(1平頂山學院，河南平頂山467000；2貴陽中醫(yī)學院；3中國人民解放軍第152醫(yī)院)

早期非小細胞肺癌患者血清ERCC1水平與療效、預后的關系

劉洋1，陳耀輝2，劉建剛3，李曉剛2

(1平頂山學院，河南平頂山467000；2貴陽中醫(yī)學院；3中國人民解放軍第152醫(yī)院)

目的探討核苷酸切除修復交錯互補基因1(ERCC1)與早期非小細胞肺癌(NSCLC)患者治療效果和預后的關系及其作用機制。方法選取早期NSCLC患者90例，TNM分期Ⅰ期48例、Ⅱ期 42例；均行腫瘤根治術，術后完全緩解(CR)26例、部分緩解(PR)35例、穩(wěn)定(SD)22例、疾病進展(PD)17例；術后隨訪12～36個月，發(fā)生終點事件29例(腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移26例，死亡3例)。患者入院時均采用ELISA法檢測血清ERCC1，采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測氧化應激相關因子谷胱甘肽過氧ERCC1化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)。分析血清ERCC1水平與療效、預后及氧化應激相關指標的關系。結果90例患者血清ERCC1水平為(74.8±28.4)ng/mL，其中≥74.8 ng/mL者43例(ERCC高水平組)、<74.8 ng/mL者47例(ERCC低水平組)。ERCC高水平組治療有效(CR+PR)率為74.4%，高于ERCC低水平組的61.7%(P<0.05)。發(fā)生終點事件者入院時血清ERCC1水平低于未發(fā)生終點事件者，其中死亡者低于存活者(P均<0.05)。ERCC高水平組血清氧化物MDA、AOPP水平均低于ERCC低水平組，血清抗氧化物GSH-PX、SOD水平均高于ERCC低水平組(P均<0.05)。結論早期NSCLC患者血清ERCC1水平升高提示患者治療效果及預后均好，抑制氧化應激反應、促進DNA損傷修復可能是ERCC1抑制早期NSCLC進展的相關機制。

非小細胞肺癌；核苷酸切除修復交錯互補基因1；預后

多數(shù)肺癌患者就診時已處于臨床中晚期，失去手術治療機會，化療是其主要治療方法[1]。肺癌患者體內(nèi)某種基因表達存在差異可導致其對化療藥物的敏感性不同[2,3]。研究證實，DNA修復異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關；核苷酸切除修復系統(tǒng)活化是機體抵御癌癥的重要機制。核苷酸切除修復交錯互補基因1(ERCC1)是DNA修復過程中的關鍵酶，參與胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。本研究探討早期非小細胞肺癌(NSCLC)患者血清ERCC1表達變化及意義。

1 臨床資料

1.2 血清ERCC1水平及其與化療效果、預后及氧化應激相關因子水平的關系

1.2.1 血清ERCC1水平 患者入院時均抽取外周靜脈血2 mL，離心后取血清。采用ELISA法檢測血清ERCC1。結果顯示，血清ERCC1水平為(74.8±28.4)ng/mL，以中位數(shù)為分界標準，ERCC1≥74.8 ng/mL為高水平，<74.8 ng/mL為低水平。ERCC高水平組43例，ERCC低水平組47例。

1.2.2 血清ERCC1水平與化療效果的關系 ERCC高水平組CR 14例、PR 18例、SD 12例、PD 9例，有效(CR+PR)率為74.4%(32/43)；ERCC低水平組CR 12例、PR 17例、SD 10例、PD 8例，有效率為61.7%(29/47)；兩組有效率比較P<0.05。

1.2.3 血清ERCC1水平與患者預后的關系 發(fā)生與未發(fā)生終點事件患者入院時血清ERCC1水平分別為(60.9±16.9)、(84.5±16.8)ng/mL，兩者比較P<0.05；其中死亡者與存活者入院時血清ERCC1水平分別為(69.6±15.3)、(96.5±15.8)ng/mL，兩者比較P<0.05。

1.2.4 血清ERCC1水平與氧化應激相關因子水平的關系 患者入院時均采用MAGLUMI 1000全自動化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清氧化應激相關因子谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)水平(試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。結果顯示，ERCC高水平組血清氧化物MDA、AOPP水平均低于ERCC低水平組，血清抗氧化物GSH-PX、SOD水平均高于ERCC低水平組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清氧化應激相關因子水平比較

注：與ERCC1低水平組比較，*P<0.05。

2 討論

吸煙、大氣污染、電離輻射等均會不同程度地造成機體DNA損傷，誘發(fā)肺癌的發(fā)生[6]。DNA修復系統(tǒng)是人類抵御內(nèi)外環(huán)境造成DNA損傷的防御系統(tǒng)，其存在對于維持基因組完整性、穩(wěn)定，排除復制錯誤，避免可導致嚴重后果的基因突變及防止癌變意義重大[7,8]。若DNA損傷得不到及時修復，易導致細胞分化和增殖失控，促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[9]。核苷酸修復系統(tǒng)(NER)參與DNA修復，其通過泛基因組修復和轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復兩種途徑修復損傷的DNA。NER系統(tǒng)中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可能導致惡性腫瘤的發(fā)生[10]，而DNA修復基因的能力與肺癌的發(fā)病及耐藥密切相關。

ERCC1是DNA修復過程中的限速酶，亦是NER過程中的關鍵酶，定位于19號染色體上，編碼297個氨基酸，可以識別DNA損傷部位并進行修復[11]。ERCC1與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系報道較多，但在不同腫瘤中其作用不盡相同。有報道，卵巢癌患者血清ERCC1水平升高，并與細胞分化程度密切相關，提示ERCC1作為促癌基因參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展[12]；舌鱗狀細胞癌組織ERCC1蛋白陽性表達率及過表達水平均明顯低于正常舌組織[13]；胃癌組織ERCC1陽性率顯著低于癌旁正常對照組織，DNA損傷后切除修復基因不能及時進行修復, 可能導致胃癌細胞增殖、生長失控，促進腫瘤發(fā)展[14]。研究發(fā)現(xiàn)，ERCC1表達陽性是影響Ⅲ期NSCLC患者預后的危險因子； NSCLC組織(臨床分期主要為Ⅰ、Ⅱ期)中ERCC1蛋白陽性表達率與癌旁正常肺組織比較差異無統(tǒng)計學意義，但ERCC1陽性者預后較好[15]。在肺癌早期階段，ERCC1通過預防突變減少癌癥的發(fā)生、抑制其進展，ERCC1高表達提示患者預后良好；對于晚期NSCLC，尤其是接受鉑類化療的患者，ERCC1高表達提示對鉑類化療藥物耐藥，患者預后差[16]。本研究患者均為僅接受手術治療的早期NSCLC患者，ERCC1高水平組化療效果及預后均優(yōu)于ERCC1低水平組，證實了上述觀點。

正常機體內(nèi)存在氧化與抗氧化平衡。癌癥患者體內(nèi)氧自由基大量產(chǎn)生，導致抗氧化物過多消耗，當氧化物產(chǎn)生增多和(或)抗氧化物減少時，可通過多種氧化應激途徑誘發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。氧化應激參與肺癌的發(fā)生、發(fā)展，并與患者病情及預后相關。火照春[17]報道，肺癌患者血清活性氧簇水平顯著升高，抗氧化物SOD水平顯著降低。抗氧化物SOD、GSH-PX缺乏是導致細胞DNA損傷的原因之一。MDA是細胞膜中脂質(zhì)成分被氧化后的最重要產(chǎn)物之一，AOPP是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)成分被氧化后的產(chǎn)物，二者能夠反映氧化應激程度及氧自由基的生成量[13～15]。本研究結果顯示， ERCC1高水平組血清氧化物SOD、GSH-PX水平明顯高于ERCC1低水平組，抗氧化物MDA、AOPP水平明顯低于ERCC1低水平組，提示ERCC1水平與氧化應激水平相關，ERCC1可能通過抑制氧化應激反應發(fā)揮抑癌基因作用。

綜上所述，早期NSCLC患者血清ERCC1水平升高提示其治療效果及預后均好；抑制氧化應激反應、促進DNA損傷修復可能是ERCC1抑制早期NSCLC進展的機制。

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