N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化療效的系統(tǒng)評價(jià)

劉丹，張伶俐，蔣學(xué)華，全淑燕，2，3，4，胡志強(qiáng)，2，3，4，蔣璐燦，2，3，4，歸舸，2，3，4（.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 6004；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6004；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都6004；4.出生缺陷與相關(guān)婦幼疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 6004）

N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化療效的系統(tǒng)評價(jià)

劉丹1，2，3，4＊，張伶俐2，3，4#，蔣學(xué)華1，全淑燕1，2，3，4，胡志強(qiáng)1，2，3，4，蔣璐燦1，2，3，4，歸舸1，2，3，4（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都610041；4.出生缺陷與相關(guān)婦幼疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041）

目的：系統(tǒng)評價(jià)N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Central數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集NAC（不限單藥或聯(lián)用）對比安慰劑/空白對照治療IPF的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）及半隨機(jī)對照試驗(yàn)（qRCT），提取資料并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具（2014年版）評價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)研究（2項(xiàng)RCT，8項(xiàng)qRCT），合計(jì)742例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑/空白對照相比，使用NAC無法降低IPF患者的死亡率[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]，但可以顯著提高IPF患者主癥狀緩解率[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]，改善患者呼吸困難評分[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04]。結(jié)論：NAC治療IPF不能降低患者的死亡率，但可以緩解患者的主癥狀，改善呼吸困難。

N-乙酰半胱氨酸；特發(fā)性肺纖維化；Meta分析；療效

ABSTRACTOBJECTIVE：To review therapeutic efficacy of N-acetylcysteine（NAC）for idiopathic pulmonary fibrosis（IPF），and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from Central database，PubMed，EMBase，CBM，CJFD，Wanfang database and VIP，randomized controlled trials or semi-randomized controlled trials about NAC（unlimited single drug or combination）vs.placebo/blank control in the treatment of IPF were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane collaboration’s bias risk assessment tool（2014 edition）.RESULTS：A total of 10 studies were included（2 RCT，8 qRCT ），involving 742 patients.Results of Meta-analysis showed that compared to placebo/blank control，NAC couldn’t reduce the mortality of IPF patients[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]，but could significantly improve subjective symptom remission rate[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]and dyspnea score[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04].CONCLUSIONS：For IPF，NAC can’t decrease the mortality of patients，but can relieve main symptoms and dyspnea.

KEYWORDSN-acetylcysteine；Idiopathic pulmonary fibrosis；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的慢性、進(jìn)行性、纖維化性、間質(zhì)性肺疾病。早期研究認(rèn)為，IPF是炎癥引起的自身免疫反應(yīng)，藥物治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主[1]。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)，IPF肺損傷的持續(xù)存在可能由氧化劑-抗氧劑失衡導(dǎo)致[2]。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是一種新型抗氧化劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，其可通過提高機(jī)體抗氧化能力，防止IPF患者因氧自由基所致的肺泡上皮損傷[3]。臨床上常將NAC作為治療IPF的輔助藥物，但其療效仍缺乏研究證實(shí)。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了NAC治療IPF的療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）及半隨機(jī)對照試驗(yàn)（qRCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合2015年美國胸科學(xué)會（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（ERS）、日本呼吸學(xué)會（JRS）、拉丁美洲胸科協(xié)會（ALAT）聯(lián)合制定的關(guān)于IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，年齡、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療；在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予NAC治療，對照組患者給予安慰劑/空白對照或者其他抗纖維化藥物（如激素、吡非尼酮、硫唑嘌呤、γ-干擾素等）治療。兩組患者劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：死亡率；次要結(jié)局指標(biāo)：主癥狀緩解率、呼吸困難評分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Central數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。英文檢索 詞 ：“Acetyl cysteine”“NAC”“Idiopathic pulmonary fibrosis”“IPF”；中文檢索詞：“N-乙酰半胱氨酸”“NAC”“特發(fā)性肺纖維化”“IPF”。檢索年限從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年3月。同時(shí)，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)篩選和資料提取

采用數(shù)據(jù)管理軟件Endnote X4對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類。由兩位研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合的文獻(xiàn)，閱讀全文后，確定是否納入；如遇分歧，討論或咨詢第三位研究員解決。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具（2014年版）評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括以下6個(gè)方面：隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，對受試者、研究人員與結(jié)局評價(jià)者施盲，結(jié)局資料完整性，選擇性結(jié)局報(bào)道及其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對納入文獻(xiàn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若P＞0.1且I2＜50%，提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）表示；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）表示，兩者均以95%置信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)348篇，其中中文文獻(xiàn)186篇，英文文獻(xiàn)162篇。首先，閱讀文題和摘要排除重復(fù)發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、非中英文文獻(xiàn)及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初篩納入文獻(xiàn)35篇；然后查找閱讀全文，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩，最終納入10篇（項(xiàng)）研究[4-13]，其中中文文獻(xiàn)7篇[4-8，11-12]，英文文獻(xiàn)3篇[9-10，13]。

10項(xiàng)研究包含742例患者，7項(xiàng)研究實(shí)施地在中國[4-8，11-12]，1 項(xiàng)在美國[9]，1 項(xiàng)在日本[10]，1 項(xiàng)在比利時(shí)[13]。患者年齡為45～75歲，用藥時(shí)間3～15個(gè)月；NAC劑量為600～1 800 mg/d。2項(xiàng)研究報(bào)道了死亡率[9，13]，8項(xiàng)研究報(bào)道了主癥狀緩解率[4-8，10-12]，2項(xiàng)研究報(bào)道了呼吸困難評分[5-6]。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

10項(xiàng)研究中2項(xiàng)為RCT[9，13]，8項(xiàng)為qRCT[4-8，10-12]。僅2項(xiàng)研究描述了正確的隨機(jī)序列生成方法與分配隱藏方法[9，13]，其余研究均未采用正確的隨機(jī)序列生成方法與分配隱藏方法，存在高風(fēng)險(xiǎn)或不清楚風(fēng)險(xiǎn)。僅1項(xiàng)研究對試驗(yàn)的受試者、研究人員與評價(jià)者都采用了盲法[9]；所有的中文研究均未實(shí)施盲法，亦未提及結(jié)局資料完整性，選擇性結(jié)局報(bào)道及其他偏倚情況，存在高風(fēng)險(xiǎn)。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk chart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 死亡率 2項(xiàng)研究報(bào)道了死亡率，合計(jì)419患者[9，13]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.31，I2＝4%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.14，95%CI（0.50，2.62），P＝0.76]。

圖3 兩組患者死亡率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the mortality of 2 groups

2.3.2 主癥狀緩解率 8項(xiàng)研究報(bào)道了主癥狀緩解率，合計(jì)423例患者[4-8，10-12]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.39，I2＝5%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者主癥狀緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.17，95%CI（1.98，5.07），P＜0.001]。

圖4 兩組患者主癥狀緩解率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of main symptom remission rate of 2 groups

2.3.3 呼吸困難評分 2項(xiàng)研究報(bào)道了呼吸困難評分，合計(jì)140例患者[5-6]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者呼吸困難評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－2.54，95%CI（－5.02，－0.06），P＝0.04]。

圖5 兩組患者呼吸困難評分的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of dyspnea score of 2 groups

2.4 安全性

納入研究顯示，NAC常見不良反應(yīng)包括消化道癥狀、細(xì)菌性肺炎、咳嗽等，但患者耐受性均較好。各研究間不良反應(yīng)報(bào)告方式存在差異，不宜直接合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

2.5 敏感性分析

呼吸困難評分這一指標(biāo)存在較大異質(zhì)性（I2＝96%），改變統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型后，Meta分析結(jié)果未改變，提示該結(jié)果可靠。

3 討論

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎屬于慢性疾病，其特征為起病隱匿和病程持續(xù)進(jìn)展。目前，除肺移植術(shù)外，IPF尚無療效確切的治療措施。研究提示，IPF的基礎(chǔ)病灶可能更多為纖維性而不是炎性，因此極少患者對抗炎治療有反應(yīng)，即使經(jīng)過抗炎治療，患者預(yù)后仍差[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者主癥狀緩解率和呼吸困難評分顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，尚無研究表明使用NAC可能導(dǎo)致患者不良反應(yīng)增高，因此在2015年ATS/ERS/JRS/ALAT聯(lián)合頒布的IPF治療指南中提出，不建議已開始使用NAC的患者終止治療[14]。此外，本研究還比較了NAC對比其他藥物治療IPF的療效[15-17]，結(jié)果顯示NAC改善IPF患者呼吸困難評分效果顯著優(yōu)于糖皮質(zhì)激素（P＜0.05）；NAC提高IPF患者主癥狀緩解率顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺（P＜0.05）。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT指南強(qiáng)烈不推薦潑尼松+硫唑嘌呤+NAC聯(lián)合治療，1項(xiàng)比較潑尼松+硫唑嘌呤+NAC方案與NAC單用方案的研究結(jié)果亦顯示，使用潑尼松+硫唑嘌呤+NAC可增加患者死亡率[14]。因此，臨床采用NAC聯(lián)合用藥方案改善IPF患者臨床癥狀時(shí)要謹(jǐn)慎。

付曉巍等[18]在2014年發(fā)表了1篇比較使用NAC與未使用NAC治療IPF療效的系統(tǒng)評價(jià)，該研究結(jié)果顯示，NAC組患者臨床有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。與該研究一致的是，本研究結(jié)果亦顯示，使用NAC組患者的主癥狀緩解率顯著高于未使用NAC組。與已有系統(tǒng)評價(jià)相比，本研究還納入了IPF終點(diǎn)指標(biāo)（死亡率）與呼吸困難評分；并且對于研究中異質(zhì)性較大的情況作了異質(zhì)性分析，而非簡單采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。因此，本研究所得結(jié)果確證并擴(kuò)展了已有系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。

本研究有以下局限性：（1）受語言限制，僅納入以中、英文發(fā)表的文獻(xiàn)，其他語種發(fā)表文獻(xiàn)未納入；（2）納入的10項(xiàng)研究雖為RCT或qRCT，但文獻(xiàn)質(zhì)量不高。其中，8項(xiàng)研究未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生及分配隱藏的方法，8項(xiàng)研究未采用盲法。因此，納入研究存在選擇偏倚、執(zhí)行偏倚及觀察偏倚的可能性較高，所得結(jié)論還需大樣本、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，NAC治療IPF不能降低患者的死亡率，但可以緩解患者的主癥狀，改善呼吸困難。

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（編輯：申琳琳）

N-acetylcysteine for Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Systematic Review

LIU Dan1，2，3，4，ZHANG Lingli2，3，4，JIANG Xuehua1，QUAN Shuyan1，2，3，4，HU Zhiqiang1，2，3，4，JIANG Lucan1，2，3，4，GUI Ge1，2，3，4（1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Pharmacy，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.Evidence-based Pharmacy Center，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；4.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children，Ministry of Education，Chengdu 610041，China）

R969.4

A

1001-0408（2017）27-3820-04

、第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國家、研究實(shí)施時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量；②研究對象：年齡、疾病診斷、診斷標(biāo)準(zhǔn)、合并癥；③干預(yù)措施：藥物名稱、劑量、療程、合并用藥情況；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相關(guān)內(nèi)容；⑤治療結(jié)果。

2016-10-12

2017-06-15）

＊碩士研究生。研究方向：循證藥學(xué)。電話：028-85503205。E-mail：liudan19890@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：循證藥學(xué)。電話：028-85503205。E-mail：zhlingli@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.21