黃體期促排卵在卵巢低反應高齡患者中的應用效果研究

李冬宏，盧淑莊，林彤，郭玉佳

(福建醫科大學附屬第一醫院生殖醫學中心，福州 350005)

·臨床實踐·

黃體期促排卵在卵巢低反應高齡患者中的應用效果研究

李冬宏，盧淑莊，林彤，郭玉佳*

(福建醫科大學附屬第一醫院生殖醫學中心，福州 350005)

目的探討卵巢低反應高齡患者行黃體期促排卵的可行性。方法回顧性分析2015年1月至2016年5月在我院生殖中心分別采用黃體期促排卵方案或超短方案、微刺激、自然周期等進行IVF助孕的卵巢低反應的高齡患者資料，共110例，按促排方案分為黃體期促排組(58例)與其他方案組(52例)，統計分析兩組患者的基本資料和實驗室各指標的差異。結果兩組患者基本情況中年齡、不孕年限、基礎小卵泡數、基礎FSH以及基礎E2等的差異均無統計學意義(P>0.05)；黃體期促排組的獲卵數、MII數、D3優質胚胎數、成囊率、冷凍胚胎數均要顯著高于其他方案組(P<0.05)，但兩組患者的受精率顯示其差異無統計學意義(P>0.05)。結論針對卵巢低反應高齡不孕癥患者，行黃體期促排卵相對于超短方案、微刺激、自然周期等能獲得更多的卵母細胞數和成熟卵數，而且還能提高胚胎的數量和質量。

卵巢低反應； 高齡； 促排卵； 黃體期促排卵； 體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2017，26(10)：1041-1043)

隨著時代的快速發展，由于環境污染、社會壓力增大以及女性生育年齡的推遲，從而造成了接受體外受精-胚胎移植技術的患者越來越多，同時年齡也越來越高。隨著二胎政策的開放，卵巢低反應高齡且有生育要求的患者越來越多，但這部分患者往往是年齡較高而且卵巢刺激周期發育的卵泡數量少，在臨床治療中有促性腺激素用量多，獲卵數少，周期取消率高和臨床妊娠率低的特點，是目前困擾臨床醫師的一大難題[1]。對于卵巢低反應的高齡患者大多數臨床醫生采用自然周期方案，因其操作簡便、療程短、費用低等，但最終臨床療效不佳。黃體期促排作為一種新型的促排卵方案，因其用藥簡單，且不受月經周期的影響，受到了生殖醫學中心臨床醫師的廣泛關注[2]。本研究將回顧性分析卵巢低反應的高齡患者行黃體期促排的結果，探討其可行性，現報告如下。

一、資料與方法

1.研究對象：收集2015年1月至2016年5月在我院生殖中心進行IVF助孕的卵巢低反應患者資料，共110周期。根據患者的自愿原則，按促排方案分為其他方案組52個周期和黃體期促排組58個周期，其他方案組行超短方案、微刺激、自然周期等促排，而黃體期促排組行黃體期促排。納入標準：(1)患者的年齡>35歲；(2)患者均符合博洛尼亞卵巢低反應診斷標準且不孕原因包括輸卵管、排卵障礙、盆腔因素及子宮內膜異位等女方因素、男方因素和不明原因不孕等。博洛尼亞診斷標準：(1)年齡≥40歲或POR其他危險因素(減少卵泡數量的相關疾病包括染色體、基因異常；盆腔感染；卵巢腫瘤手術和化療史等)；(2)既往POR史：既往卵巢刺激方案獲卵數≤3個；(3)卵巢儲備功能降低：竇卵泡數<5～7個或AMH<0.5～1.1μg /L。POR診斷標準為以上3條至少符合2 條或者非高齡、卵巢儲備功能正常情況下，最大刺激后2次發生卵巢反應不良亦定義為POR[3]。

2.方法：(1)超短方案：通常在月經周期第2天開始使用短效激動劑，第3天使用Gn(麗珠醫藥)促排卵(150～300 U/d)，于使用Gn的第4天停止使用短效激動劑；(2)微刺激：2.5～5 mg來曲唑(恒瑞醫藥)或50～100 mg克羅米芬(衡山藥業)中可加用Gn(一般不超過150 U)，采用HCG(麗珠醫藥)或GnRHa(輝凌制藥，瑞士)扳機，酌情可用COX-2抑制劑(默克雪蘭諾，德國)預防卵泡提早破裂；(3)自然周期：根據月經周期的長短可選擇在早卵泡期開始監測，同時監測性激素LH、E2、P的變化(尤其注意E2)，以決定是否注射GnRHa扳機和取卵時機；(4)黃體期促排：排卵后卵巢內有3個左右直徑<8 mm的卵泡時可嘗試黃體期促排，可使用Gn(麗珠醫藥)和來曲唑(恒瑞醫藥)2.5 mg/d，當主導卵泡≥12 mm時停止使用來曲唑，若排卵后12 d卵泡直徑仍未超過14 mm，則需使用孕激素來預防出血，用HCG或GnRHa扳機，32～36 h后取卵，冷凍胚胎再解凍移植。

3.觀察指標：詳細記錄兩組患者的年齡、不孕年限、以及基礎小卵泡數、基礎FSH和基礎E2，其次實驗室各項指標包括獲卵數、MII數，正常受精率、D3優質胚胎數、成囊率、冷凍胚胎數等(研究中所有胚胎均行囊胚培養，其他方法行新鮮胚胎移植為D5囊胚移植)。

二、結果

1.患者基本資料比較：兩組患者的年齡、不孕年限、基礎E2、基礎FSH以及基礎小卵泡數差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

2.兩組患者實驗室各項指標比較結果：統計結果顯示，與其他方案組相比，黃體期促排組的獲卵數、MII數、優質胚胎數、冷凍胚胎數均明顯高于其他方案組，差異有統計學意義(P<0.05)；正常受精率略有升高，但差異不具有統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者入周前的基本情況比較(-±s)

表2 兩組患者實驗室各項指標比較結果[(-±s)，%]

注：與其他方案組相比，*P<0.05

三、討論

隨著時代的發展，因個人、教育、經濟等原因而推遲生育年齡的女性比例越來越高。在生殖界年齡35歲以上定為高齡，并有研究顯示女性生殖力從30歲開始下降，35歲以后更為顯著[4]。而年齡又是卵巢反應性的重要影響因素，對于年齡>35歲的女性而言，卵巢對Gn的反應下降是影響臨床妊娠率的重要因素。近年來隨著二胎政策的開放，使得卵巢低反應且有生育要求的高齡患者越來越多。面對卵巢低反應的高齡不孕女性，應正確評估其生殖能力儲備，讓其充分了解妊娠相關風險并知情同意，在生殖醫學倫理原則下采用適當的生殖治療手段，幫助她們實現生育的愿望。但在采用常規促排卵方案下，Gn量用量大，獲卵數少。因此，卵巢低反應的高齡不孕癥患者選擇適當的促排方案顯得尤為重要。

國內外學者臨床研究報道黃體期獲得成熟的卵母細胞也能成功受精，并且一個月經周期可以取卵兩次，縮短療程，但缺點是新鮮周期因子宮內膜與胚胎發育不同步不能移植，因此體外培養后只能進行胚胎冷凍[5-6]。有研究發現卵巢儲備功能低下患者在自然周期或促排周期未獲卵的情況下行黃體期促排卵，能獲得成熟卵母細胞并發育成囊胚[7]。再者多篇研究報道稱不同促排卵方案對原始竇卵泡數過少患者的臨床結局有著一定影響[8-10]。因此，該類患者促排卵方案的選擇顯得至關重要。而本研究中兩組患者的原始竇卵泡數在2～3個左右，如此之少的原始竇卵泡數成為了困擾我們臨床醫師選擇促排卵方案的重大難題。本研究統計結果顯示，兩組患者的年齡、不孕年限、基礎E2、基礎FSH以及基礎小卵泡數差異均無統計學意義，說明兩組具有可比性，可對兩組采用不同的促排卵方案后進行比較分析。因此，本研究針對卵巢低反應的高齡患者促排卵難的問題，評價行黃體期促排卵方案與其他經典方案對卵巢低反應的高齡患者獲卵數、受精及發育潛能的影響，分析其可行性。

本研究中根據患者自愿原則將其分為超短方案、微刺激、自然周期等其他方案促排，和黃體期促排組行黃體期促排，其結果顯示黃體期促排較其他方案能獲得更多的卵母細胞數，且成熟卵母細胞數也明顯提高。卵母細胞受精后胚胎培養數據顯示，黃體期促排組的D3優質胚胎數、成囊率、冷凍胚胎數均要顯著高于其他方案組。經過多年的努力，盡管對卵巢低反應研究頗多，但目前尚無明確有效的治療方案能明顯改善該類患者的臨床妊娠結局。國內有學者探討改良超長方案和靈活拮抗劑方案對其妊娠結局的影響[11]以及比較GnRH拮抗劑方案和激動劑超短方案對卵巢低反應患者的臨床效果[12]，各方案均能取得一定的效果。而我們的數據指出，黃體期促排卵對卵巢低反應的高齡患者的卵母細胞數量以及胚胎數量和質量都有顯著提高。但由于黃體期促排卵的特殊性，不能行新鮮胚胎移植，使得部分患者失去了鮮胚移植的機會，延長了患者的治療時間。因此下一步我們將針對這些病例，觀察黃體期促排卵患者胚胎冷凍復蘇后的移植情況，從胚胎著床率、臨床妊娠率等多個方面進行分析，探討患者失去鮮胚移植是否值當。從表2數據顯示，比較兩組患者的獲卵數和受精率，受精率無差異而獲卵數和MII數黃體期促排卵組要顯著高于其他方案組，由此我們可以認為黃體期促排卵能提高胚胎數量和質量并不是因為受精率的變化而引起的，而是與獲卵數和MII數的提高有一定關系。有研究提示高齡女性獲卵數與治療臨床結局相關，且當>37歲女性獲卵數多時能獲得較好的結局[13]。本研究中黃體期促排卵的獲卵數相比于其他方案得到了顯著提高，這將為卵巢低反應的高齡患者獲得較好的臨床結局奠定了基礎。由此我們推論黃體期促排卵比超短方案、微刺激、自然周期更適合于卵巢低反應的高齡患者。

綜上所述，針對卵巢低反應高齡不孕癥患者，行黃體期促排卵相對于超短方案、微刺激、自然周期等能獲得更多的卵母細胞數和成熟卵數，而且還能提高胚胎的數量和質量，為后期獲得較好的臨床妊娠結局奠定了基礎，具有一定的臨床應用價值。

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[編輯：辛玲]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.016

2017-05-30；

2017-06-14

福建醫科大學啟航基金(2016QH038)

李冬宏，男，湖南常德人，碩士，生殖醫學和輔助生殖技術專業.(*

，Email：guoyujia51@163.com)