阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療老年失代償期乙型肝炎相關肝硬化患者療效及血清細胞因子水平變化

肖玉柱

阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療老年失代償期乙型肝炎相關肝硬化患者療效及血清細胞因子水平變化

肖玉柱

目的觀察聯合應用阿德福韋酯與恩替卡韋治療老年失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效及其對血清細胞因子水平的影響。方法2014年1月～2015年1月我院收治的84例老年失代償期乙型肝炎肝硬化患者被作為研究對象，并被隨機分為觀察組42例和對照組42例。觀察組患者口服阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療，對照組患者服用阿德福韋酯進行治療。治療48周后對比兩組患者肝功能指標、HBV DNA轉陰率以及血清TNF-α和IL-10水平變化。結果在治療48周末，觀察組和對照組患者血清總紅膽素分別為（28.3±4.2）μmol/L和（47.4±6.2）μmol/L，谷丙轉氨酶分別為（71.3±19.8）U/L 和（109.7±16.1）U/L，谷草轉氨酶分別為（65.3±17.4）U/L 和（98.3±21.6）U/L，血清白蛋白分別為（38.4±4.3）g/L和（33.2±2.8）g/L，凝血酶原時間國際標準化比值（INR）分別為（0.98±0.10）和（1.14±0.07），差異均有統計學意義（P＜0.05）；在治療24周和48周，觀察組患者HBV DNA轉陰率分別為35.7%和61.9%，顯著高于對照組的13.0%和33.3%（P＜0.05）；觀察組與對照組患者血清TNFα水平分別為（22.4±16.8）pg/ml和（32.8±22.3）pg/ml，IL-10 分別為（21.2±3.6）pg/ml和（16.2±3.4）pg/ml，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論阿德福韋酯聯合恩替卡韋較阿德福韋酯單藥治療能夠更顯著改善老年失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能，提高血清HBV DNA轉陰率，并降低炎癥細胞因子水平。

肝硬化；乙型肝炎；阿德福韋酯；恩替卡韋；細胞因子；療效

作者單位：063021河北省唐山市傳染病醫院肝病科

乙型肝炎肝硬化是嚴重危害患者生命健康的慢性肝臟疾病，具有發病率高、治療困難的特點[1]。肝移植治療肝硬化雖較為有效，但是由于手術費用高、手術難度大、肝源有限等因素限了其臨床廣泛應用[2]。HBV DNA的持續高水平復制是肝臟疾病發展的主要根源，因此有效抑制HBV復制已經成為延緩肝病發展的共識之舉。失代償期乙型肝炎肝硬化患者處于肝病晚期，若出現耐藥將直接導致患者肝功能受損甚至衰竭，因此選擇治療該病的抗病毒藥物應當遵循高效能和低耐藥的原則[3，4]。目前，常用的抗HBV藥物為α-干擾素、拉米夫定、恩替卡韋和阿德福韋酯等。干擾素不適合肝硬化患者的治療，而長期應用核苷（酸）類藥物抗病毒治療容易導致病毒變異而發生耐藥[5]。恩替卡韋是強效口服核苷酸類似物，具有起效快，耐藥性低等特點[6]。我們分析了聯合應用阿德福韋酯與恩替卡韋治療老年失償期乙型肝炎肝硬化患者的療效及對血清細胞因子水平的影響，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2015年1月我院收治的老年失代償期乙型肝炎肝硬化患者84例，所有患者均符合中華醫學會發布的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[7]。納入標準：①存在腹水或上消化出血或肝功能衰竭或肝性腦病等一項提示失代償期臨床表現者；②入組前6個月內未經抗病毒治療者；③血清HBV DNA＞1×104copies/ml者。排除標準：①合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；②存在酒精性、自身免疫性肝病者；③存在II期以上肝性腦病或肝腎綜合征者。患者均簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審查通過。采用隨機數字表法將患者分成兩組，兩組性別、年齡、病程、肝功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表 1）。

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

?

1.2 治療方法 給予觀察組患者恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥物研究院）0.5 mg口服，1次/d，阿德福韋酯膠囊（江蘇正大天晴藥物研究院）10 mg口服，1次/d，連續治療48 w；給予對照組患者阿德福韋酯治療，方法同前，連續治療48 w。

1.3 臨床檢測 使用Olypas2700全自動生化分析儀測定肝功能指標；采用PCR法檢測血清HBV DNA（上海科華生物工程股份有限公司）。經外周靜脈取血 4 ml，3000 r/m 離心 15 min，取血清，-30℃冷藏。采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-10（上海森雄公司）。常規檢測凝血功能指標。

1.4 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用x2檢驗。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標變化的比較 治療前兩組患者血清TBIL、ALT、AST、ALB和INR水平差異無統計學意義（P＞0.05）；在治療48 w末，觀察組患者肝功能指標改善情況明顯優于對照組（P＜0.01，表2）。

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

?

2.2 兩組患者血清HBV DNA轉陰率比較 在治療24 w和48 w末，觀察組患者血清HBV DNA轉陰率均顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表 3）。

表3 兩組血清HBV DNA轉陰率(%)比較

2.3 治療前后兩組患者血清細胞因子水平比較在治療48 w末，兩組患者血清TNF-α水平均有所下降，且觀察組患者下降幅度顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表4）；兩組患者血清IL-10水平均有所上升，且觀察組患者上升幅度高于對照組，差異具有顯著性（P＜0.01，表4）。

表4 兩組患者血清細胞因子水平（±s）比較

表4 兩組患者血清細胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

例數 TNFα（pg/ml） IL-10（pg/ml）觀察組 治療前 42 67.8±24.7 10.6±2.6治療后 42 22.4±16.8①21.2±3.6①對照組 治療前 42 68.2±25.1 10.3±2.8治療后 42 32.8±22.3 16.2±3.4

2 討論

肝硬化是指慢性乙型肝炎長期未治愈或反復發作的條件下，肝臟內部纖維結締組織增生，細胞外基質沉積形成纖維化和再生結節增生導致的肝實質硬化[8]。慢性乙型肝炎從纖維化發展到肝硬化是一個連續的過程，在臨床上難以清楚地分開[9]。研究表明，患者體內HBV持續復制是慢性乙型肝炎病情發展的主要原因。過去，在沒有有效抗病毒治療的情況下，慢性乙型肝炎發展到肝硬化失代償期，患者5 a生存率僅有14%[10，11]。失代償期乙型肝炎肝硬化是肝硬化的晚期階段，肝臟自身具備的功能已經無法正常運行[12]。老年人抵抗力差，身體累積損傷較多，因此老年乙型肝炎肝硬化患者多呈現肝細胞再生能力差、再生性結節不規則的特征，不采取積極有效的治療，患者生命將面臨巨大的威脅。

治療失代償期乙型肝炎肝硬化的主要原則是抑制HBV復制，改善患者肝功能，降低并發癥，延緩疾病進展[13]。目前，使用抗病毒藥物延緩疾病發展已成為治療失代償期乙型肝炎肝硬化的共識方案，較為常用的為核苷類藥物。阿德福韋酯是嘌呤衍生物，是新型的開鏈核苷酸類廣譜抗病毒藥物，在細胞內磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽后通過抑制HBV DNA多聚酶發揮藥效，具有療效好，耐藥性低的特點[14]。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，在體內代謝為三磷酸鹽后能夠與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭HBV多聚酶，從而抑制乙型肝炎病毒的復制過程，對HBV多聚酶及HBV DNA復制均具有較好的抑制活性，是抗乙型肝炎病毒的新型一線藥物[15]。

在本研究中，我們應用阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者較單純應用阿德福韋酯進行治療的對照組患者肝功能指標改善更為理想。連續治療48周后，觀察組患者血清ALT、AST、ALB、INR 和 TBIL 水平分別為（71.3±19.8）U/L、（65.3±17.4） U/L、（38.4±4.3） g/L、（0.98±0.10）和（28.3±4.2） μmol/L，與對照組[（109.7±16.1） U/L、（98.3±21.6） U/L、（33.2±2.8） g/L、（1.14±0.07）、（47.4±6.2）μmol/L]相比，各指標改善幅度更大，兩組差異具有顯著性（P＜0.01），說明阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療能有效促進患者肝功能恢復，緩解患者病情發展，在一定程度上可控制肝硬化病情進展。

研究還顯示，觀察組患者在治療24周和48周后HBV DNA轉陰率分別為35.7%和61.9%，顯著高于對照組患者的13.0%和33.3%，差異具有統計學意義（P＜0.05），說明阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療能夠有效提高HBV DNA轉陰率，分析原因是廣譜抗病毒藥阿德福韋酯與新型抗病毒藥物恩替卡韋聯合使用，能夠有效抑制HBV DNA復制和HBV多聚酶活性，快速有效地發揮抗病毒作用。

此外，連續治療48周后兩組患者血清TNF-α均較治療前顯著下降，且觀察組下降幅度明顯大于對照組，差異具有顯著性（P＜0.01）；同時，兩組患者血清IL-10水平均較治療前顯著上升，且觀察組上升幅度明顯大于對照組，差異具有顯著性（P＜0.01），說明阿德福韋酯聯合恩替卡韋治療能夠有效調節機體免疫應答，增強機體修復損傷免疫細胞的功能。TNF-α作為重要的細胞因子介質，對細胞的免疫應答具有關鍵的介導作用。TNF-α水平降低代表機體免疫反應減弱，細胞損傷得以抑制[16]。IL-10是一種可通過抑制Th1細胞增殖而影響免疫應答的細胞因子，能夠發揮抑制炎癥的作用。本研究經治療后觀察組患者血清IL-10水平上升更為顯著，說明兩種藥物聯合應用能夠輔助IL-10促進細胞免疫應答，一方面有效清除受感染的肝細胞，另一方面減少炎癥反應引起的細胞損傷，對機體起到一定的保護作用[17]。

有報道稱，阿德福韋酯對拉米夫定耐藥株和HBV野生株均具有較好的抑制作用，且具有病毒變異率低的優點，但是單獨應用抗病毒起效慢，且存在潛在的腎毒性，因而限制了其應用[18]。本組未出現腎功能損傷病例，但是在后續治療中應嚴密監測，實時調整治療方案或給藥劑量。有應用恩替卡韋過程中出現乳酸中毒的報道[19]，而在本研究中沒有出現此種狀況。

綜上所述，阿德福韋酯聯合恩替卡韋對老年失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能恢復有顯著效果，同時促進HBV DNA轉陰，緩解炎癥反應，能夠有效延緩疾病發展。

[1]周燕飛，龔杰，張曉梅.慢性乙型肝炎HBV DNA載量與炎性因子、肝臟酶學指標的相關性研究.疑難病雜志，2014，13（8）:804-806.

[2]張笛，趙光斌，李良平，等.拉米夫定和阿德福韋酯初始聯合與優化治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察.實用肝臟病雜志，2015，18（1）:51-54.

[3]呂日英，梁世寅.乙型肝炎的中醫療法及拉米夫定聯合阿德福韋酯治療初治失代償期乙型肝炎肝硬化的應用研究.環球中醫藥，2014，7（S1）:8-9.

[4]Peng H，Liu J，Yang M，et al.Efficacy of lamivudine combined with adefovir dipivoxil versus entecavir monotherapy in patients with hepatitis B-associated decompensated cirrhosis:A meta-analysis.J Clin Pharmacol，2013，54（2）:189-200.

[5]Ruiz I，Feray C，Pawlotsky J M，et al.Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation aftersuccessfulsofosbuvir-based treatment.Liver Transplant，2015，21（3）:408-409.

[6]馬挺，王莉莉.替比夫定與阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效Meta分析. 人民軍醫，2015，58（2）:180-182.

[7]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[8]陳邦濤，馮旭嬌，宋少娟，等.恩替卡韋與拉米夫定聯合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者48周療效Meta分析.實用肝臟病雜志，2016，19（3）:305-309.

[9]賈紅宇，馬葵芬，呂國才，等.初始拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較.中國藥學雜志，2012，47（18）:1453-1456.

[10]毛創杰，王麗，胡蓉.阿德福韋酯與恩替卡韋治療低病毒載量代償期乙型肝炎肝硬化療效比較.疑難病雜志，2015，14（10）:1053-1055.

[11]Wang Y，Liu S，Chen Y U，et al.Evolution of entecavir-resis tant hepatitis B virus during entecavir and adefovir dipivoxil combination therapy.Exp Therap Med，2016，11（1）:117-123.

[12]汪平莉.拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的療效及不良反應. 中國老年學雜志，2014，34（5）:1378-1379.

[13]徐江海，張國柄.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察. 臨床醫學，2013，33（3）:40-41.

[14]田國燕，顧磊，封愛英.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療HBeAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者的恰當時機.中華全科醫學，2015，13（12）:1941-1943.

[15]龐雪松.探討恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效. 中國醫學裝備，2014，11（B12）:282-282.

[16]Fierer DS，Dieterich DT，Fiel MI，et al.Rapid progression to decompensated cirrhosis，liver transplant，and death in HIV-infected men after primary hepatitis C virus infection.Clin Infect Dis，2013，56（7）:1038-1043.

[17]楊崎恩，蔣亦明，孫彤等.拉米夫定聯合阿德福韋酯治療老年失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效.中國老年學雜志，2015，35（6）:1518-1520.

[18]蔡敏，周慧，劉娜，等.拉米夫定聯合阿德福韋酯對比恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效與安全性的Meta分析.中國藥房，2016，27（27）:3814-3817.

[19]李娜，崔偉麗，喬兵，等.恩替卡韋和阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化合并肝源性糖尿病患者的效果比較.臨床肝膽病雜志，2016，32（6）:1108-1111.

（收稿：2016-12-06）

（本文編輯：陳從新）

Combination of adefovir dipivoxil and entecavir in treatment of elderly patients with decompensated hepatitis B-induced liver cirrhosis

Xiao Yuzhu.Infectious Disease Hospital，Tangshan 063000，Hebei province，China

Objectives To investigate the efficacy of combination of adefovir dipivoxil and entecavir in treatment of elderly patients with decompensated hepttitis B-induced liver cirrhosis.Methods A total of 84 elderly patients with decompensated hepttitis B-induced liver cirrhosis in our hospital between January 2014 and January 2015 were recruited in this study.Patients were divided into two groups，and 42 patients were treated with adefovir dipivoxil combined with entecavir，and another 42 patients in the control group were treated with adefovir dipivoxil alone.The liver function index and negative rate of serum HBV DNA were compared.Serum tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-10（IL-10）were measured by ELISA.Results At the end of 48 week treatment，serum levels of total bilirubin in combination and in adefovir-treated groups were （28.3±4.2）μmol/L and（47.4±6.2） μmol/L，ALT were（71.3±19.8） U/L and （109.7±16.1） U/L，AST were（65.3±17.4） U/L and（98.3±21.6） U/L，respectively，all having statistically significant differences（P＜0.05）；the negative rates of serum HBV DNA at week 24 and week 48 in combination group was 35.7%and 61.9%，respectively，both much higher than （13.0% and 33.3%，P＜0.05） in the adefovir-treated group；serum levels of TNF-α in combination and adefovir-treated group after treatment were（22.4±16.8） pg/ml and（32.8±22.3） pg/ml，respectively，and serum levels of IL-10 were（21.2±3.6） pg/ml and（16.2±3.4） pg/ml，respectively，both having statistically significant differences（P＜0.05）.Conclusion Adefovir dipivoxil combined with entecavir can improve the liver function index and increase negative rates of serum HBV DNA in elderly patients with decompensated hepatitis B-induced liver cirrhosis，which is obviously superior to adefovir dipivoxil therapy alone.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Entecavir；Cytokines；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.010

肖玉柱，男，43歲，學士學位，主治醫師。E-mail:tsxiaoyuzhu@163.com