血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎患者臨床特征研究

邱明生，高 明，魯國杰

血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎患者臨床特征研究

邱明生，高 明，魯國杰

目的探索血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎（HBV-GN）患者血清細胞因子水平變化及其對治療的反應。方法2012年1月～2016年12月經我院腎活檢診斷的HBV-GN患者19例，隨機將患者分為對照組和試驗組，給予10例對照組患者拉米夫定聯合激素治療，9例試驗組患者接受拉米夫定和他克莫司聯合治療。采用ELISA法檢測血清γ干擾素（IFN-γ）和白細胞介素-4（IL-4），對腎組織行電鏡和免疫熒光檢查。結果19例患者血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb和HBcAb陽性率分別為0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%；病理學檢查提示為膜性腎病或膜增生性腎病；電鏡下表現為彌漫性腎小球基底膜增厚，毛細血管基底膜不規則性增厚及變性空泡；免疫熒光檢查腎組織HBsAg、HBcAg和HBsAg/HbcAg陽性率分別為89.5%、36.8%和31.5%，基底膜可見lgG、lgM、lgA、C3補體沉積；對照組患者IFN-γ水平為（50.7±8.3）pg/L，明顯高于試驗組的【（31.4±8.1）pg/L，P＜0.05】，兩組血清IL-4水平無顯著性相差（P＞0.05）；治療后兩組肌酐清除率上升，尿蛋白減少，血清白蛋白上升。結論血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎臨床少見，應注意其特點，抗病毒治療后，預后良好。

乙型肝炎相關性腎炎；膜性腎病；拉米夫定；細胞因子

乙型肝炎病毒相關性腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）是由乙型肝炎病毒（hepatitis virus，HBV）感染所致[1]，因HBV感染機體后通過免疫反應產生免疫復合物，進而誘發腎小球損傷[2]，是最常見的肝外病變。既往關于HBV-GN的研究多集中在血清學抗原及抗體陽性的病例，對該類疾病的診斷與治療已經達成一定的共識。血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎是一種隱匿的表現形式，容易漏診。本文報道19例血清學陰性HBV-GN患者，對其臨床特征和治療療效進行了隨訪觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2012年1月～2016年12月來我院就診的血清學陰性HBV-GN患者19例，男性12例，女性7例；平均年齡（29.2±7.6）歲。根據1989年HBV-GN座談會擬定的標準，符合腎組織檢測出HBsAg或/和HBcAg，患有腎小球腎炎，病理學檢查為膜性腎病或膜增生性腎病。血清HBsAg、HBeAg、HBsAb、HBeAb 和 HBcAb 檢出陽性率分別為0.0%、0.0%、63.2%、5.3%和15.8%。所有入組患者均常規行腎穿刺，行病理學、電鏡和免疫熒光檢查。所有患者均未接種過乙肝疫苗。排除系統性紅斑狼瘡、紫癜性腎炎、合并其他器官重度損傷者。取得患者本人及其家屬同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分成兩組，對照組患者采用拉米夫定聯合激素治療方案，即拉米夫定100 mg口服，1次/d，醋酸潑尼松片10 mg口服，1次/d，連續治療6個月；給予試驗組患者拉米夫定和他克莫司膠囊治療，即拉米夫定用法同前，他克莫司膠囊0.05～0.075mg.kg-1.d-1，分2次口服，維持血藥濃度為5～8 ng/dl，連續治療6個月。

1.3 觀察指標 采用ELISA法檢測血清γ干擾素（Interferongamma，IFN-γ）和白細胞介素-4（Interleukin-4，Il-4，上海萬疆生物科技有限公司）；抗-HBs和抗-HBc購于北京中杉金橋生物技術有限公司；檢測24 h尿蛋白定量（UPRO）、肌酐清除率（Creatinine clearance rate，CCr） 和血清白蛋白（albumin，ALB）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 受試對象病理學檢查結果 在光鏡下，腎臟病理學類型全部表現為非典型性膜性腎病；電鏡下表現為彌漫性腎小球基底膜增厚，而腎小管及間質損害較輕。毛細血管基底膜不規則性增厚及變性空泡；免疫熒光檢查腎組織HBsAg、HBcAg和 HBsAg/HBcAg陽性率分別為 89.5%、36.8%和31.5%；基底膜可見lgG、lgM、lgA、C3補體沉積。

2.2 兩組受試對象血清細胞因子水平變化 見表1。

作者單位：463000 河南省駐馬店市第一人民醫院腎內科

表1 兩組治療前后血清細胞因子水平（±s）比較

表1 兩組治療前后血清細胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.3 兩組受試對象肝腎功能指標變化 見表2。

表2 兩組肝腎功能指標（±s）比較

表2 兩組肝腎功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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3 討論

HBV-GN是我國較少見的一種腎臟疾病[3]，其主要的發病機制是由于病毒感染導致宿主免疫功能紊亂所造成的結果[4，5]。目前，對于 HBV-GN 的診斷，一般依據[6]：①血清 HBV標記物陽性；②腎活檢檢查顯示腎小球腎炎；③腎組織找到HBV抗原（必要條件）。同時，需除外狼瘡性腎炎或紫癜性腎炎等疾病。

HBsAg陽性是HBV感染的標志[7]。HBeAg是第二個血清HBV抗原標志物，它是乙型肝炎病毒的一種可溶性蛋白[8]。許多研究表明，血清學陰性患者并不能排出患HBV-GN的可能[9，10]。還有研究發現，HBV DNA陰性與腎臟病毒抗原沉積無相互關聯[11]。所以，腎活檢對于確診HBV-GN來說至關重要[12]。

針對血清學陰性HBV-GN患者的臨床治療暫無確切的推選方案。本文選取拉米夫定治療，為一種常用的治療藥物。拉米夫定是一種乙型肝炎病毒復制抑制劑，它可以阻斷病毒復制[13]。他克莫司又叫FK506，是一種強力的新型免疫抑制劑，能通過抑制白介素-2（IL-2）的釋放來抑制T淋巴細胞發揮作用。它還可以抑制免疫反應早期淋巴細胞的聚集，同時防止已聚集的淋巴細胞吸引其他的炎癥細胞反應[14，15]。

本組患者腎臟病理學檢查均表現為非典型性膜性腎病。在電鏡下，發現為彌漫性腎小球基底膜增厚。經免疫熒光檢查，發現腎組織HBsAg、HBcAg和HBsAg/HBcAg陽性率分別為89.5%、36.8%和31.5%。檢測兩組患者治療前后血清細胞因子水平發現，經過治療后試驗組IFN-γ水平明顯低于對照組，具有統計學差異（P＜0.05）。他克莫司能緩解病變程度，明顯提高療效。經過治療，兩組患者肌酐清除率明顯提高，24小時尿蛋白量明顯降低。CCr是臨床檢測和了解腎功能的主要指標之一。當腎功能不全發生時，肌酐在體內蓄積，成為對人體有害的毒素。尿蛋白也是檢測腎臟功能的一種指標。在腎臟機能正常時，在尿液中出現的蛋白量只有微量，但是，當腎臟功能障礙時，就會漏出過多的蛋白，成為蛋白尿。本研究結果顯示治療后兩組尿蛋白減少，血清白蛋白升高，說明拉米夫定聯合他克莫司治療能抑制病毒復制，減輕腎損傷，恢復腎功能。

綜上所述，拉米夫定聯合他克莫司治療對血清學陰性乙型肝炎相關性腎炎患者有較好的療效，且不引起肝腎功能損傷，值得進一步臨床觀察。

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（收稿：2017-03-30）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical feature of serologically negative patients with hepatitis B related glomerulonephritis

QiuMingsheng，Gao Ming，Lu Guojie.Department of Nephrology，First People's Hospital，Zhumadian463000，Henan Province

Hepatitis B-associated nephritis；Membranous nephropathy；Lamivudine；Cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.023

邱明生，男，43歲，醫學碩士，副主任醫師。主要從事腎內科疾病診治研究。E-mail:quankemedicine@163.com