恩替卡韋治療肺結核合并HBV攜帶者抗結核藥物所致肝損傷臨床初步研究

李 奎,冉仁玉,江自成,楊才勇,朱 鳳

恩替卡韋治療肺結核合并HBV攜帶者抗結核藥物所致肝損傷臨床初步研究

李 奎,冉仁玉,江自成,楊才勇,朱 鳳

目的探討恩替卡韋預防性治療HBV攜帶者合并肺結核（PTB）患者抗結核藥物所致肝損傷（ATDH）的作用。方法171例HBV攜帶者合并PTB患者接受2HRZE/4HR方案抗結核治療，57例B組患者同時接受甘草酸二銨腸溶膠囊口服，54例C組患者接受恩替卡韋治療。結果在治療早期，C組患者ATDH發生率顯著低于A組或B組（P＜0.05），但在治療3個月時，由于臨床干預，3組ATDH發生率無顯著性相差（P＞0.05）；在治療6 m末，C組血清HBV DNA、ALT和TBIL水平分別為（2.4±0.8）copies/ml、（35.2±5.8）U/L 和（13.0±4.2） μmol/L，與 A 組［分別為（5.4±0.9） copies/ml、（65.4±9.0）U/L 和（32.4±7.6） μmol/L］或 B 組［分別為（4.9±1.1）copies/ml、（50.6±8.0）U/L 和（25.5±8.0） μmol/L］比，差異顯著（P＜0.05）。結論HBV 攜帶者合并 PTB 患者在抗結核開始時，給予恩替卡韋抗病毒治療可抑制HBV DNA復制，防止HBV再激活，降低ATDH的發生。

HBV攜帶者；肺結核；恩替卡韋；抗結核藥物所致肝損傷

在臨床上，慢性HBV感染者合并PTB感染的情況很常見，如何在抗結核化療順利進行的同時，做好保肝及抗病毒治療，不因ATDH的加重而導致抗結核治療的中斷，我們對慢性HBV感染合并PTB患者在常規抗結核過程中使用恩替卡韋抗病毒治療，觀察了肝功能和血清HBV DNA的變化，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年8月～2016年8月我科門診及住院的HBV攜帶者合并肺結核患者171例，男108例，女63例；年齡在16～60歲，平均年齡（38.5±12.3）歲。HBV攜帶者診斷依照中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的《HBV攜帶者防治指南（2015年更新版）》[1]。PTB和結核性胸膜炎的診斷依照中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》[2]。排除血清ALT升高、矽肺、肝硬化、糖尿病、癲癇、腎病、血液系統疾病、HIV或HCV感染、正在進行抗病毒治療的乙型肝炎、復治的PTB、血行播散性結核、結核性腦膜炎、關節結核、腸結核患者，排除孕婦及哺乳期婦女，排除對一種或多種抗結核藥過敏而無法組成有效治療方案者。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分為3組，A組采用 2HRZE/4HR 化療方案，其中 H 0.3 g·d-1，Z 1.5 g·d-1，E 0.75 g·d-1，R 0.45～0.6 g·d-1；B 組患者在 A 組化療方案的基礎上加用甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業股份有限公司）150 mg口服，3次/d；C組在A組化療方案的基礎上加用恩替卡韋分散片（蘇州東瑞制藥有限公司）0.5 mg口服，1次/d。治療過程中監測肝功能，對于出現肝損害持續加重，藥物性肝損傷≥3級時，則停止抗結核治療，轉為抗HBV治療。

1.3 觀察指標 使用奧林巴斯 AU2700全自動生化分析儀檢測血生化指標（北京利德曼生化股份有限公司試劑）；采用時間分辨免疫熒光法檢測血清HBV標記物（達安生物工程公司生產的DR6608型檢測儀及其配套試劑）；采用PCR-熒光探針法檢測血清HBV DNA水平（德國凱杰公司Rotor-Gene Q型檢測儀及其配套試劑）。

1.4 統計分析 應用SPSS 16.0統計軟件，計數資料的比較采用x2檢驗，多組率之間兩兩比較采用Bonferroni校正卡方檢驗；計量資料以±s表示，多組均數之間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK法，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

作者單位：725000陜西省安康市中心醫院感染性疾病科

2 結果

2.1 三組患者ATDH發生情況 在治療早期，C組患者ATDH發生率顯著低于A組或B組（P＜0.05），但在治療3個月時，由于臨床干預，3組ATDH發生率無顯著性相差（P＞0.05，表 1）。

表1 三組ATDH發生率（%）比較

2.2 三組治療前后血清HBV DNA和肝功能指標變化的比較 治療前各組患者HBV DNA和肝功能指標無明顯差異（P＞0.05）；治療后A組和B組患者HBV DNA無顯著性變化，ALT和TBIL顯著升高，C組患者治療前后HBV DNA顯著性降低，ALT和TBIL無顯著變化；在治療6 m時，C組血清HBV DNA及ALT和TBIL水平顯著低于A組和B組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 2）。

表2 三組血清HBV DNA和肝功能指標（±s）的變化

表2 三組血清HBV DNA和肝功能指標（±s）的變化

① 死亡1例；與A組或B組比，②P＜0.05

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2.3 轉歸 在治療過程中，A組11例、B組4例 和C組1例因嚴重肝損害無法完成抗結核而轉為抗病毒治療，A組因肝衰竭死亡1例，其他各組發生ATDH患者經保肝治療后肝功能好轉而繼續抗結核治療，完成規定療程。

3 討論

抗結核藥物對肝功能的影響表現為短暫性肝功能受損和藥物性肝損傷，前者為一適應性過程，后者可以引起急性肝衰竭，不僅導致治療結核的失敗，還能形成耐藥性結核病，甚至死亡。其原因如下：（1）藥物及其代謝產物對肝臟產生直接損傷及線粒體功能下降[3]；（2）藥物作為全抗原或半抗原通過免疫機制造成過敏反應，肝細胞處于免疫興奮狀態易發生肝損傷，與目前一線抗結核藥物所推薦的劑量無相關性[4]；（3）與易感機體的基因多態性[5-7]等相關。最為常用的抗結核藥物如異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有明確的肝損傷副作用，尤其是這三藥聯合應用增加了肝損傷的可能性，在臨床用藥時要權衡利弊，適時對高危因素給予干預，避免或降低ATDH發生率。

HBV攜帶者合并結核感染是否增加ATDH發生風險一直存在爭議，de Castri et al[8，9]報道兩者有統計學相關，而Saha et al[10]未發現兩者的相關性。其機理可能是在ATDH發生后，肝細胞被破壞，HBV釋放入血，激活了機體針對HBV的特異性細胞免疫反應，從而加重了肝損傷的風險，故HBV合并PTB患者在進行化療時更易發生肝損傷[11]，高HBV載量者風險性可能更大[12]。恩替卡韋抗病毒作用強大。本研究中，A組ATDH發生率為31.7%，明顯高于B組的24.6%或C組的7.4%，提示抗結核治療的基礎上加用恩替卡韋抗病毒優于單純化療和預防性保肝治療，ATDH的發生率降低。

肝損傷的嚴重程度和所使用的藥物具有一定的相關性[13-15]。本研究提示抗病毒治療降低了嚴重肝損傷的發生率。急性重癥ATDH發生率遠低于相關報道[18，19]。

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（收稿：2017-02-23）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical observation of entecavir in prophylactic effect of antituberculosis-drug-induced hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis B virus carrier and pulmonary tuberculosis

LI Kui，Ran Renyu，Jiang Zicheng,et al.Department of Infectious Diseases，Central Hospital，Ankang 725000，Shaanxi Province

Hepatitis B；Pulmonary tuberculosis；Entecavir；Antituberculosis-drug-induced hepatotoxicity

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.027

李奎，男，36歲，碩士研究生，主治醫師。主要從事結核病診斷與治療研究。E-mail:42131642@qq.com

楊才勇，E-mail:1141665079@qq.com