恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化3年療效觀察

羅先平，經繼生，陳紅波，張永峰

恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化3年療效觀察

羅先平，經繼生，陳紅波，張永峰

目的探討恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效及其對血清肝纖維化指標的影響。方法按照住院時間順序編號，將190例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分為觀察組95例和對照組95例，給予觀察組口服恩替卡韋治療，給予對照組水飛薊等綜合治療。應用SPSS 17.0統計軟件進行分析。結果在治療3年末，觀察組血清HBV DNA載量為（2.01±1.1）lg copies/ml，顯著低于對照組的（5.93±1.3）lg copies/ml（P＜0.05）；觀察組ALT為32.3±4.6 U/L、TBIL為13.2±3.3 μmol/L、ALB 為 35.1±4.6 g/L 和 INR 為 0.9±0.1，與對照組的（262.5±25.5 U/L、29.5±4.1 μmol/L、28.5±4.1 g/L 和 1.6±0.1）比，差異顯著（P＜0.05）；觀察組血清 HA、LN、IV-C 和 PCⅢ分別為 180.7±20.6 ng/ml、190.8±23.4 ng/ml、153.7±19.3 ng/mL 和 31.21±5.62 ng/ml，顯著低于對照組的（310.7±20.8 ng/ml、410.5±20.9 ng/ml、214.7±20.2 ng/ml和 79.56±8.23 ng/ml，P＜0.05）。結論恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化可以顯著降低血清HBV DNA水平，改善肝功能和阻斷肝纖維化進展，且安全性高，延長了生存期。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；療效

慢性乙型肝炎是一種慢性傳染病，部分慢性乙型肝炎患者會進展為肝纖維化、失代償期肝硬化或肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1，2]。在核苷（酸）類藥物上市以前，這類患者主要以保肝降酶治療為主。隨著拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋等核苷（酸）類似物等應用于臨床，抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者已非常普遍[3-5]。核苷（酸）類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化能抑制HBV復制，改善肝功能，從而改善患者的臨床癥狀，提高生活質量[6-8]。我們采用恩替卡韋抗病毒治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，取得了較好的臨床效果，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2013年12月～2016年12月我科收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者190例，男120例，女70例；年齡范圍45～69歲，平均年齡為53.25±11.36歲。所有失代償期乙型肝炎肝硬化診斷均符合我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）的診斷標準，血清HBV DNA載量＞1×105copies/ml，血清ALT均超出正常值上限2倍以上，但低于正常值上限10倍，血清ALB均低于35 g/L，肝纖維化指標均超出正常值上限。排除其他肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、艾滋病、肝豆狀核變性、α-抗胰蛋白酶缺乏癥等患者。將患者分成兩組，兩組患者性別、年齡和病情比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。患者給出知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者水飛薊、安體舒通、血制品和抗感染等基礎治療，觀察組患者在基礎治療的基礎上給予恩替卡韋（江蘇正大天晴）0.5 mg口服，1次/d，長期治療。

1.3 臨床檢測 使用全自動生化分析儀檢測肝功能指標（南京匯標）；采用聚合酶鏈反應（PCR）法檢測血清HBV DNA載量（廣州中山醫學研究所）；采用化學發光法檢測血清肝纖維化指標（廣州中山醫學研究所）。

1.4 統計方法 應用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計數資料采用x2檢驗，計量資料以±s表示，組間治療前后數據的比較采用配對t檢驗，P＜0.05為有統計學差異。

作者單位：212400 江蘇省句容市人民醫院感染病科

2 結果

2.1 兩組肝功能指標變化的比較 在治療3年末，觀察組生存86例，對照組生存73例，兩組生存患者肝功能指標差異具有統計學意義（P＜0.05，表 1）。

2.2 兩組病毒載量比較 治療前觀察組血清HBV DNA水平為（6.78±1.3） lg copies/ml，與對照組的（6.81±1.2） lg copies/ml比，無顯著性差異（P＞0.05）；在治療3年末，86例觀察組患者血清 HBV DNA 水平為（2.01±1.1）lg copies/ml，顯著低于生存的 73 例對照組患者的 （5.93±1.3）lg copies/ml，P＜0.05）。

2.3 兩組血清肝纖維化指標的比較 治療前兩組患者血清肝纖維化指標比較無顯著性差異（P＞0.05），但在治療3年末,觀察組患者血清肝纖維指標較對照組顯著下降，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組血清肝功能指標(±s)比較

表1 兩組血清肝功能指標(±s)比較

與對照組比，①P＜0.05

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表2 兩組血清肝纖維化指標（±s）的比較

表2 兩組血清肝纖維化指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

?

3 討論

乙型肝炎肝硬化是HBV在肝細胞內大量持續復制誘導機體免疫產生肝細胞損傷的最后階段，特點是肝纖維化導致正常肝臟組織結構的變形和破壞，功能性肝組織損害后被再生結節取代，不能完全恢復肝功能，結果導致肝功能失代償，臨床上出現低蛋白血癥和腹水等癥狀[9,10]。越來越多的證據表明,抑制HBV復制能夠減少肝臟組織炎癥性壞死,改善失代償期肝硬化患者的肝功能，從而推遲或減少肝移植,降低肝癌的發生率[11-13]。

恩替卡韋是核苷類HBV DNA多聚酶抑制劑，主要作用機制通過競爭性抑制HBV DNA合成的底物脫氧腺苷三磷酸并終止HBV DNA鏈延長。口服恩替卡韋后患者肝細胞內HBV復制被立即抑制，患者血清HBV DNA水平迅速下降，肝細胞受損減輕，從而使肝組織損傷修復，尤其是HBV DNA水平較明顯下降或檢測不出,肝細胞合成功能改善明顯，患者血清白蛋白水平基本能夠恢復正常。

本研究表明恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化3年，患者血清ALT、TBIL、INR、HBV DNA和肝纖維化指標均明顯下降，ALB升高，提示恩替卡韋能夠改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能?？诜魈婵f進行抗病毒治療是一個阻斷并改善失代償期乙型肝炎肝硬化進展的有效方法，同時，恩替卡韋口服治療副作用小，病毒耐藥率極低，可以長期給藥。

文獻報道，應用恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可以抑制HBV復制，改善肝功能并阻斷肝硬化進展，降低HCC的發生率，但是我們發現應用恩替卡韋并不能完全阻斷HCC的發生，有多例患者在口服恩替卡韋期間因出現HCC而死亡。有3例患者在治療期間出現恩替卡韋耐藥，對于這些耐藥患者如何繼續治療的問題，值得臨床重視。盡管如此，我們依然認為恩替卡韋長期抗病毒治療給失代償期乙型肝炎肝硬化患者帶來了希望，可以有效抑制病毒復制，顯著減低血清HBV DNA水平，改善肝功能和阻斷肝纖維化進展，讓大多數此類患者生活質量改善，并延長這些患者的生存期，且臨床應用副作用小，安全性高，值得臨床大規模驗證。

[1]嚴麗波，唐紅.慢性乙型肝炎診治進展和展望.實用醫院臨床雜志，2016，13（2）：5-9.

[2]Luvisa BK，Hassanein TI.Hepatitis B virus infection and liver decompensation.Clin Liver Dis，2016，20（4）:681-692.

[3]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[4]盛秋菊，竇曉光.2015年亞太肝病學會乙型肝炎管理臨床實踐指南草案解讀. 中國內科雜志，2015，35（9）:744-747.

[5]TerraultNA，BzowejNH，ChangKM，etal.AASLD guidelines fortreatmentofchronic hepatitis B.Hepatology，2016，63（1）:261-283.

[6]Lian JS，Zeng LY，Chen JY，et al.De novo combined lamivudine and adefovir dipivoxil therapy vs entecavir monotherapy for hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19（37）:6278-6283.

[7]Wang FY，Li B，Li Y，et al.Entecavir for patients with hepatitis B decompensated cirrhosis in China:a meta-analysis.Sci Rep，2016，6:32722-32730.

[8]Lee SK，Song MJ，Kim SH，et al.Safety and efficacy of tenofovir in chronic hepatitis B-related decompensated cirrhosis.World J Gastroenterol，2017，23（13）:2396-2403.

[9]Myers RP，Shaheen AA，Hubbard JN，et al.Characteristics of patients with cirrhosis who are dischargedfrom the hospital against medical advice.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7:786-792.

[10]Lefton HB，Rosa A，Cohen M.Diagnosis and epidemiology of cirrhosis.Med Clin North Am，2009，93:787-799.

[11]Guan R，Lui HF.Treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis.Int J Hepatol，2011，2011:918017-918027.

[12]Fontana RJ.Management of patients with decompensated HBV cirrhosis.Semin Liver Dis，2003，23:89-100.

[13]Fontana RJ，Hann HW，Perrillo RP，et al.Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology，2002，123:719-727.

（收稿：2017-03-21）

（本文編輯：陳宗炳）

Observation on clinical efficacy of entecavir in treatment of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

Luo Xianping，Jing Jisheng，Chen Hongbo，et al.Department of Infectious Diseases，People’s Hospital，Jurong 212400，Jiangsu Province，China

Cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Efficacy

Jing Jisheng，E-mail:jrjjs2008@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.031

羅先平，男，54歲，大學本科，醫學學士，副主任醫師。主要從事慢性乙型肝炎和肝硬化診治研究。E-mail：13952969800@139.com

通迅作者：經繼生：E-mail：jrjjs2008@sina.com