乙型肝炎肝硬化患者在斷流術(shù)前后接受阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療生存期觀察

胡景嵐,唐建榮,付雪琴

乙型肝炎肝硬化患者在斷流術(shù)前后接受阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療生存期觀察

胡景嵐,唐建榮,付雪琴

目的探討ADV聯(lián)合恩替卡韋治療斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者生存率的變化。方法2012年1月～2014年1月我科收治乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者80例，術(shù)前均接受恩替卡韋治療，兩組均接受脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)，術(shù)后40例患者繼續(xù)接受恩替卡韋治療，另40例則口服恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療。結(jié)果手術(shù)前，兩組患者血清HBV DNA均已控制在較低水平，在術(shù)后24 w，聯(lián)合組血清HBV DNA水平為（3.0±0.8）lg copies/mL，顯著低于恩替卡韋治療組的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后Child-Pugh評分和AST水平均顯著低于，而血清ALB水平則顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后門靜脈和肝動脈血流速度及門靜脈寬度改善情況顯著優(yōu)于恩替卡韋治療組；聯(lián)合組患者1 a和3 a生存率分別為95.0%和87.5%，均顯著高于恩替卡韋治療組的80.0%和67.5%（P＜0.05）。結(jié)論ADV聯(lián)合恩替卡韋用于斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，保護(hù)肝臟功能，降低門靜脈壓力，延長生存時間。

肝硬化；乙型肝炎；斷流術(shù)；恩替卡韋；阿德福韋酯；治療

國內(nèi)外多個臨床診療指南均推薦應(yīng)用核苷（酸）類似物行規(guī)范的抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者[1，2]。部分報(bào)道顯示，對于乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者在圍手術(shù)期給予單藥抗病毒治療效果不肯定[3，4]，而強(qiáng)化抗病毒治療是否能夠增加該類患者的臨床獲益亦無明確的定論。我們應(yīng)用恩替卡韋和阿德福韋酯（ADV）聯(lián)用治療行斷流術(shù)的乙型肝炎肝硬化患者80例，觀察了患者生存期情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月～2014年1月我科收治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者80例，男性48例，女性32例；平均年齡為（47.28±5.60）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為乙型肝炎肝硬化，存在門脈高壓癥表現(xiàn)，血清HBV DNA定量＞1×105copies/ml。Child-Pugh B級56例，C級24例。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往出現(xiàn)過食管靜脈曲張破裂出血或肝性腦病病史；②其他原因?qū)е碌母斡不虎蹛盒阅[瘤；④心腦腎功能障礙；⑤HIV感染；⑥精神系統(tǒng)疾病。將患者分成兩組，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者術(shù)前均接受恩替卡韋治療，均接受脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)，同時保留食道旁靜脈。在手術(shù)后，40例患者繼續(xù)接受恩替卡韋（海南中和藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100065）0.5 mg口服，1次/d；另40例則在上述治療的基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯（悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110088）10 mg口服，1次/d。觀察24 w。

1.3 檢測與檢查 采用實(shí)時定量PCR法檢測血清HBV DNA水平（美國Applied Biosystems公司生產(chǎn)的ProFlex PCR儀）；使用瑞士Roche公司生產(chǎn)的Cobas C311型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用德國Siemens公司生產(chǎn)的Acuson S2000型彩色多普勒超聲診斷儀檢測門靜脈、肝動脈血流速度和門靜脈寬度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué) 處理應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清HBV DNA水平變化情況手術(shù)前，兩組患者血清HBV DNA均已控制在較低水平；在術(shù)后24 w，聯(lián)合組血清HBV DNA水平為（3.0±0.8）lg copies/mL，顯著低于恩替卡韋治療組的（4.7±1.1）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較聯(lián)合組患者治療后Child-Pugh評分和AST水平均顯著低于，而血清ALB水平則顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05，表1）。

作者單位：463000 河南省駐馬店市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

2.3 兩組治療前后門靜脈、肝動脈血流速度和門靜脈寬度比較聯(lián)合組患者治療后門靜脈和肝動脈血流速度及門靜脈寬度均顯著改善，優(yōu)于恩替卡韋治療組（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

?

表2 兩組治療前后門靜脈和肝動脈血流速度及門靜脈寬度（±s）比較

表2 兩組治療前后門靜脈和肝動脈血流速度及門靜脈寬度（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

?

2.4 兩組患者生存率比較聯(lián)合組患者1 a和3 a生存率分別為95.0%和87.5%，均顯著高于恩替卡韋治療組的80.0%和67.5%（P＜0.05）。

3 討論

脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)已成為治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者的主要方法之一[6]，對于該類患者乙型肝炎病毒復(fù)制狀態(tài)尚存在爭議，而這對于手術(shù)治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要影響[7]。

恩替卡韋作為臨床常用的核苷類抗病毒藥物可快速有效抑制HBVDNA復(fù)制，降低肝內(nèi)炎癥反應(yīng)水平，加快肝臟組織損傷修復(fù)進(jìn)程，其主要作用機(jī)制為針對性結(jié)合HBVDNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性位點(diǎn)，干擾HBV DNA合成及病毒復(fù)制進(jìn)程，且耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低[8，9]。但部分隨訪研究證實(shí)，長期單一服用核苷類抗病毒藥物無法有效改善肝纖維化和肝硬化進(jìn)程，隨訪7年Ishak纖維化評分下降比例僅為10%～15%%，無法滿足臨床需要。近年來報(bào)道顯示，針對乙型肝炎并發(fā)重度肝纖維化患者10年隨訪顯示，聯(lián)合抗病毒方案應(yīng)用有助于提高HBsAg和HBeAg陰轉(zhuǎn)率，超過20%出現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)，展現(xiàn)出令人滿意的預(yù)后改善作用。

本研究證實(shí)聯(lián)合抗病毒方案應(yīng)用于斷流術(shù)后乙型肝炎肝硬化患者在控制病毒載量，促進(jìn)肝功能恢復(fù)及改善門靜脈高壓狀態(tài)方面具有優(yōu)勢。已有研究顯示，肝臟功能儲備是影響乙型肝炎肝硬化患者生存期的關(guān)鍵因素之一。阿德福韋酯屬于單磷酸無環(huán)腺苷類似物，進(jìn)入人體后主要通過細(xì)胞激酶催化下形成阿德福韋二磷酸鹽，在中斷HBVDNA鏈復(fù)制的同時，能有效降低脫氧腺苷三磷酸底物水平及HBVDNA多聚酶活性，最終達(dá)到高效抗病毒作用。阿德福韋酯與恩替卡韋聯(lián)用后可進(jìn)一步加強(qiáng)對HBV DNA復(fù)制的抑制效果，降低肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)和免疫損害程度，延緩肝硬化病情進(jìn)展，降低門靜脈壓力，并有助于避免術(shù)后再出血。聯(lián)合組患者生存率提高，證實(shí)斷流術(shù)后給予乙型肝炎肝硬化并發(fā)門脈高壓癥患者加用ADV可有效提高遠(yuǎn)期生存率，且治療較為安全。

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（收稿：2017-02-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Combination of entecavir and adefovir in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis after devascularization

Hu Jinglan，Tang Jianrong，F(xiàn)u Xueqin.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Zhumadian 463000，Henan Province

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Devascularization；Entecavir；Adefovir；Thearpy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.032

胡景嵐，女，43歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)科疾病診治工作。E-mail:yangzhenfng741003@163.com