三陰性乳腺癌模型裸鼠血管正常化后對紫杉醇的反應*

呂榮釗, 趙璐瑜, 史長征, 李 偉, 翁澤平, 黃 信, 王寧霞△, 潘運龍△

(暨南大學附屬第一醫院 1乳腺外科, 2影像學科, 3胃腸外科, 4病理科, 廣東 廣州 510632)

三陰性乳腺癌模型裸鼠血管正常化后對紫杉醇的反應*

呂榮釗1, 趙璐瑜2▲, 史長征2, 李 偉3, 翁澤平4, 黃 信1, 王寧霞1△, 潘運龍3△

(暨南大學附屬第一醫院1乳腺外科,2影像學科,3胃腸外科,4病理科, 廣東 廣州 510632)

目的通過觀察人三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)模型裸鼠血管正常化后對紫杉醇的反應，探討重組人內皮抑素與紫杉醇在血管正常化時間窗內聯用是否優于紫杉醇單用并分析磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在早期評估化療的作用。方法將人TNBC細胞株MDA-MB-231種植于36只BALB/c-nu雌性裸小鼠的右下腹部皮下，隨機分成4組(模型組、重組人內皮抑素治療組、紫杉醇治療組及人內皮抑素聯用紫杉醇治療組)，每組有7只完成實驗。重組人內皮抑素于實驗開始時給藥，連續使用17 d，紫杉醇于實驗第6天和第12天分別給藥，所有用藥均為腹腔注射，用量均為10 mg·kg-1·d-1。治療前1 d及注射實驗試劑后5、11、17 d進行MRI掃描，所有荷瘤鼠均在最后一次MRI掃描后頸椎脫位處死，切下瘤體，進行病理學及免疫組化檢測，測定腫瘤微血管密度(microvessel density,MVD)及Ki67表達。結果第17天，聯用組移植瘤體積小于模型組及重組人內皮抑素治療組(P<0.05)，但與紫杉醇治療組比較無顯著差異。第11天，紫杉醇治療組的慢彌散系數大于模型組，聯用組慢彌散系數大于重組人內皮抑素治療組(P<0.05)。解剖各組荷瘤鼠未見遠處轉移病灶。HE染色顯示4組腫瘤外周均有明顯壞死，且藥物治療組壞死程度均高于模型組。藥物治療組的MVD均小于模型組，且藥物聯用組均小于藥物單用組(P<0.05)。藥物聯用組Ki67表達較重組人內皮抑素組明顯降低，但與紫杉醇治療組相比無顯著差異。結論在血管正常化時間窗內，重組人內皮抑素聯合紫杉醇化療對TNBC移植瘤雖有明顯的抑瘤作用，但療效未優于紫杉醇；慢彌散系數可以早期預測治療效果。

三陰性乳腺癌； 血管正常化； 內皮抑素； 紫杉醇； 化療； 磁共振成像

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指癌組織免疫組化結果顯示雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)均為陰性的一個特殊亞型乳腺癌，約占所有浸潤性乳腺癌的10%～20%。其特點是發病年齡較早(多為絕經前患者)，侵襲性強。其復發的高峰風險期為術后3年，其后復發風險迅速下降。與其它乳腺癌亞型相比，TNBC遠處轉移后患者生存期較短，全身治療主要是化療，但化療效果并不理想。探索更有效的TNBC治療方法是目前臨床醫學的一個熱點[1-2]。目前抗血管生成藥和化療藥的序貫治療模式在某些實體惡性腫瘤中有一定的進展，但在TNBC方面證據尚不足，現對TNBC使用重組人內皮抑素(recombinant human endostatin，rh-endostatin)聯合紫杉醇化療進行動物實驗研究，以探討聯合用藥對TNBC的效果。

材 料 和 方 法

1材料

實驗細胞為人TNBC細胞株MDA-MB-231，購自中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫。實驗動物為4周齡BALB/c-nu雌性裸小鼠，購自北京華阜康生物科技股份有限公司。重組人內皮抑素購自山東先聲麥得津生物制藥有限公司;紫杉醇注射液購自百時美施貴寶(上海)貿易有限公司。

2方法

本動物實驗設計方案通過暨南大學實驗動物倫理委員會的倫理審查(編號為2016062201)。本實驗過程中嚴格遵循動物倫理學原則。裸鼠在暨南大學實驗動物管理中心正常自由飼養。MDA-MB-231細胞經過復蘇、培養，最后于裸鼠右側下腹部皮下注射接種單細胞懸液，每只注射0.1 mL，瘤細胞總數約1×107。納入標準：體重20 g±3 g；腫瘤長徑、短徑9 mm±3 mm。將36只裸鼠隨機分成4組：A(模型)組；B(重組人內皮抑素)組；C(紫杉醇)組；D(重組人內皮抑素聯合紫杉醇)組。按照納入標準，剔除使用試劑前移植瘤過小及實驗過程中致死的荷瘤鼠共8只，最后每組7只荷瘤鼠完成實驗。A組與C組使用生理鹽水，B組與D組使用重組人內皮抑素，每組均連續使用17 d；C組和D組第6天和第12天使用紫杉醇。所有用藥均為腹腔注射，用量均為10 mg·kg-1·d-1。在給藥前1 d及給藥后5、11、17 d，麻醉后使用超導型磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)系統和八通道腕關節線圈掃描移植瘤，在最大截面測量腫瘤長短徑。體積計算公式：體積(mm3)=0.5×長徑(mm)×短徑2(mm2)。 抑瘤率計算公式：抑瘤率(%)=(對照組當天平均腫瘤體積-給藥組當天平均腫瘤體積)/對照組當天平均腫瘤體積×100%。采用GE AW4.5工作站，多b值彌散加權成像采用體素內不相干運動成像模型，將b值≤200 s/mm2設為低b值，b值>200 s/mm2設為高b值，避開壞死組織與囊變區分別選取正常與病變感興趣區(region of interest,ROI)各一處，ROI面積包括病灶1/3以上，測得表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)，不同時點ROI的選擇層面及位置盡量保持相同。處理后得到慢彌散系數值。所有荷瘤鼠均在第17天用頸椎脫位法處死，剝離腫瘤后常規固定，石蠟包埋、切片、染色和免疫組化染色，測定Ki67與微血管密度(microvessel density,MVD)。為減少Ki67誤差，由同一個醫生(盲法)進行人工檢測，取10個計數區域的平均值。用CD31顯示病變內微血管數，以血管內皮細胞胞質內出現棕黃色顆粒為陽性判定標準。參照Weidner計數法，將切片置于40倍顯微鏡下確定染色最高血管密度區域，然后置于200倍顯微鏡下，取3個最高血管密度區計算MVD的平均值。

3統計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差(mean±SD)表示，組間兩兩比較使用Bonferroni法檢驗，組內兩兩比較使用配對t檢驗，抑瘤率的比較使用Mann-WhitneyU檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1各組移植瘤不同時期的體積

MRI下取移植瘤的最大截面，測得長徑與短徑，計算平均值。結果顯示第11天，D組移植瘤體積小于A組(P<0.05), C組與A組移植瘤體積無顯著差別；第17天，C組與D組移植瘤體積均小于A組和B組(P<0.05)；D組移植瘤體積與C組無顯著差異,見表1。

表1 移植瘤體積

A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.*P<0.05vsgroup A；#P<0.05vsgroup B.

2抑瘤率

按公式計算得到各組不同時點的抑瘤率。結果顯示在第17天，B組抑瘤率小于C組和D組(P<0.05)，D組與C組的抑瘤率無顯著差異，見表2。

表2各組不同時點的抑瘤率

Table 2. Tumor inhibitory rate of every group at different time points (%.n=7)

Group5thday11thday17thdayA---B23．8215．1114．61C-26．3439．08?D26．4044．0454．79?

A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.*P<0.05vsgroup B.

3MRI掃描

3.1常規平掃 常規掃描裸鼠皮下移植瘤，結果顯示T1加權成像(T1-weight image， T1WI)呈等信號，T2WI呈稍高信號，在第11天及17天,各組T2WI出現不同程度的高信號壞死區，A組移植瘤普遍出現中心壞死區，見圖1。

3.2慢彌散系數的結果 使用GE AW4.5工作站處理得到各組不同時點的平均慢彌散系數。組間比較顯示：第11天，C、D組慢彌散系數均較A組升高，D組慢彌散系數較B組升高(P<0.05)；第17天，D組慢彌散系數明顯較其它3組升高(P<0.05)。組

Figure 1. The imaging of transplanted tumors in T2WI at different time points. A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.

圖1各組移植瘤在不同時點T2WI下的表現

內比較顯示：C組與D組在第5天后慢彌散系數逐漸升高(P<0.05)，見表3。

4病理學檢查

荷瘤鼠移植瘤的病理證實為浸潤性導管癌，免疫組化為ER、PR和HER-2陰性，解剖各組荷瘤鼠，均未發現遠處轉移。

表3 各組的慢彌散系數的變化

A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.*P<0.05vsgroup A;#P<0.05vsgroup B;▲P<0.05vsgroup C.

4.1HE染色 通過HE染色顯示各組壞死的變化。結果顯示各組有不同程度的壞死，A組、B組、C組、D組在腫瘤外周壞死程度依次增多,見圖2。

4.2各組MVD的變化 按Weidner計數法，計算得各組的MVD平均值：A組為22.05±1.21，B組為16.95±0.68，C組為18.24±1.03，D組為14.12±1.02，給藥物各組MVD均小于A組，D組MVD小于B、C組(P<0.05)，B組和C組無顯著差異,見圖3。

4.3各組Ki67的變化 結果顯示各組的Ki67指數：A組為49.29%±3.64%, B組為44.88%±3.39%,C組為20.14%±4.60%,D組為16.29%±5.38%。D組Ki67指數小于B組，但與C組無顯著差異，見圖4。

Figure 2. Morphology of transplanted tumor in various groups (HE staining,×200). Arrows indicate the necrosis. A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.

圖2各組移植瘤形態的變化

Figure 3. MVD changes in various groups (×200). A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.

圖3各組MVD的改變

Figure 4. Ki67 expression changes in various groups (×100). A: model group; B: rh-endostatin treatment group; C: paclitaxel treatment group; D: rh-endostatin+paclitaxel treatment group.

圖4各組Ki67表達的變化

討 論

TNBC對內分泌治療和針對HER-2的靶向治療無效，其全身治療主要是化療，目前一般認為化療藥物中較為有效的是蒽環類和紫杉醇類的藥物，有報道顯示，TNBC如伴有BRCA1突變，鉑類藥物獲益更好[3]，但證據尚不足。由于化療效果并不令人滿意，因此如何提高TNBC化療效果是目前的熱點。理論上，最有效的化療是使得每一個腫瘤細胞都能充分接觸化療藥物并且到達細胞內部發揮作用，從而產生最大的細胞毒效應，實現這一目標，可通過改善腫瘤血管血供、改變細胞毒性藥物的劑型、或者通過不同的載體傳輸化療藥。過去使用抗腫瘤血管生成藥物，試圖通過抑制腫瘤內部血管生成，以減少對腫瘤輸送營養和氧氣，從而達到所謂“餓死”腫瘤的目的，但抗血管生成藥物致使腫瘤內部血管嚴重退化,腫瘤整體供血不足，導致其細胞處于乏氧狀態。乏氧會刺激誘導促血管生成因子如血管內皮生長因子的表達，從而促使腫瘤內部生成更多的異常血管。腫瘤內部血管與正常組織血管的結構和功能不同，其形態上表現為迂曲無序，粗細不一，部分呈囊狀，且空間分布不均勻，血管網多分叉且不規則，血管壁薄且裂隙增寬，裂口增多，基底膜厚薄不均，血管周細胞形態異常，腫瘤細胞過度增殖導致內部密度增高，內壓力增大，致使腫瘤內的血管及淋巴管受到壓迫，管腔變細變扁，這些血管結構的異常造成滲漏、血流紊亂不均、無效灌注增加、乏氧加重和代謝產物酸性物質增加。血管與淋巴管的滲出增加，導致腫瘤內部及其毗鄰組織間隙液壓升高，形成惡性循環，阻礙了藥物在腫瘤內部的運輸和擴散，藥物難以發揮有效作用。Jain等[4]于2001年提出了腫瘤血管“正常化”理論: 某些抗血管生成藥物也可以暫時“正常化”腫瘤脈管系統的異常結構和功能，使其對氧氣和藥物遞送更有效，從而減輕缺氧，減少促血管生成因子的表達，并增加化療藥物的與腫瘤細胞的接觸而更有效發揮其細胞毒作用。雖然這一理論明顯有悖于既往的認識，但目前許多研究證實適當使用某些抗血管靶向藥物可以產生腫瘤血管“正常化”[5-6]。抗血管生成藥物的破壞血管作用與促腫瘤血管生成的相互作用達到一種臨時的平衡，使得腫瘤內部血管的結構和功能趨于正常，但這一平衡通常是短暫且可逆的，這一短暫的時期稱為腫瘤血管“正常化”的時間窗。在時間窗內合理使用化療藥，理論上可以有助于提高抗瘤效果并抑制腫瘤轉移。

目前已經證實能產生血管正常化的藥物有貝伐珠單抗(bevacizumab,BEV)[7]、重組人內皮抑素[8-9]等。由于后來Meta分析發現BEV未能改善乳腺癌的總生存期，且3～4度嚴重不良反應(如蛋白尿、心血管事件等)較常見[10]，2011年10月美國FDA撤消了其治療乳腺癌適應證的許可。重組人內皮抑素的作用機制是通過提高外源性血管生成因子的作用恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子的平衡，使腫瘤內部血管和微環境的結構和功能趨于正常化。重組人內皮抑素聯合化療藥物治療晚期非小細胞肺癌的III期臨床試驗中證實了其增效化療的作用。重組人內皮抑素在研究小細胞肺癌方面，已經有較多的研究數據[8-9]，但是在乳腺癌方面，證據尚充分。不同的抗血管靶向藥物的時間窗是不同的，重組人內皮抑素使用在裸鼠移植瘤上，多數文獻報道的時間窗是4～10 d[8,11]。

本研究顯示，重組人內皮抑素組的抑瘤率隨使用時間的推移，有下降趨勢，顯示重組人內皮抑素的抑瘤作用隨使用時間延長，其作用并沒有逐漸增強，此可能與重組人內皮抑素本身無明顯直接抗腫瘤細胞生長作用有關，且其僅能抑制腫瘤新生血管的形成，對于原來的血管沒有抑制作用，原來的已經分化成熟的血管依然持續發揮作用。聯合用藥組的抑瘤率逐漸升高，均高于相應時點的藥物單用組，但從移植瘤體積比較，明顯小于重組人內皮抑素組，未見明顯小于紫杉醇組，表明聯合用藥組的療效優于重組人內皮抑素組，但未優于紫杉醇組。有報道顯示重組人內皮抑素和紫杉醇適當聯合作用在小細胞肺癌上出現協同作用[12]，也有報道未發現協同作用[13]，本研究觀察重組人內皮抑素與紫杉醇在血管正常化時間窗內聯合治療TNBC，有明顯的抑瘤作用，但沒有明顯提高紫杉醇的療效，由于本次研究的樣本相對較少、研究時間較短，需要更多的研究進一步探討。

Ki67是一種存在于增殖細胞的抗原，其功能與有絲分裂密切相關，Ki67陽性率越高，提示腫瘤內部增殖細胞比例越高，腫瘤生長越快，組織分化越差，復發風險越高，對化療往往也越敏感，但預后較差，因此， Ki67高值是一個預后不良的指標[14]。本次研究顯示治療結束時，聯合用藥組與紫杉醇組的Ki67的最低，移植瘤外周細胞的壞死程度最為明顯，同期此2組的移植瘤體積的最小，抑瘤率也最高，表明Ki67下降與瘤周的腫瘤細胞及治療效果有密切相關性，Ki67下降越明顯，治療效果越佳，Ki67有預測治療效果作用。腫瘤MVD是指腫瘤組織中單位密度的微血管數量，包括細動脈、細靜脈和毛細血管，MVD是新血管生長的度量標準，未治療的腫瘤內部MVD是較高的，在血管正常化時MVD是明顯減少的。本次研究重組人內皮抑素組的MVD明顯少于模型組，間接顯示此時是血管正常化時間窗，聯合用藥組MVD最少，表明在時間窗內聯用紫杉醇化療藥，其對血管的抑制作用最明顯。

既往使用ADC預測腫瘤治療效果，但在單指數模型彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)中，ADC受到微循環灌注干擾，掃描技術條件及個體間的差異對結果影響較大，穩定性及重復性不理想，近年來發現雙指數DWI衰減模式不僅圖像質量優于單指數模式，并且更能準確地反映水分子信號的衰減，慢彌散系數不受微循環灌注影響，較ADC更能代表水分子的真性彌散[15]。本次研究組內比較顯示，紫杉醇組和聯合用藥組的慢彌散系數進行性升高，其體積增大放緩也逐步明顯，結合最后的病理細胞壞死比例、Ki67的變化以及腫瘤體積的變化，顯示慢彌散系數與腫瘤的轉歸呈密切正相關，慢彌散系數增高是腫瘤治療效果好的信號。另外一方面，組間比較，第11天，紫杉醇組慢彌散系數高于模型組，聯合用藥組慢彌散系數高于B組，此時組間的移植瘤體積無差異，至第17天出現差異，此時紫杉醇組與A組，D組與B組的慢彌散系數進一步拉大，表明慢彌散系數改變先于體積改變。因此，慢彌散系數不僅可以反映治療效果，并可在腫瘤大小、形態改變前出現變化，可早期預測療效，慢彌散系數為無創性早期預估腫瘤治療的效果提供一個新的手段。

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(責任編輯： 林白霜， 余小慧)

Responseofhumantriple-negativebreastcancertopaclitaxelaftervascularnormalizationinnudemice

Lü Rong-zhao1, ZHAO Lu-yu2, SHI Chang-zheng2, LI Wei3, WENG Ze-ping4, HUANG Xin1, WANG Ning-xia1, PAN Yun-long3

(1DepartmentofBreastSurgery,2DepartmentofImage,3DepartmentofGastrointestinalSurgery,4DepartmentofPathology,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:tpanyl@jnu.edu.cn; 13316268808@163.com)

AIM: To explore whether there is synergistic effect of recombinant human endostatin (rh-Endo) and paclitaxel (Pac) in the time window of vascular normalization and the role of magnetic resonance imaging (MRI) in early assessment of chemotherapy by observing the response of human triple-negative breast cancer (TNBC) to Pac after vascular normalization in nude mice.METHODSThe human TNBC MDA-MB-231 cells were planted in the subcutaneous region of right lower abdomen of BALB/c-nu female nude mice. These nude mice were randomly divided into 4 groups (n=7). rh-Endo was given for 17 consecutive days in rh-Endo group and rh-Endo+Pac group. Pac was given on the 6th and 12th days in Pac group and rh-Endo+Pac group. The dosage of both drugs was 10 mg·kg-1·d-1(ip). On the day before the treatment and the 5th, 11th and 17th days after treatment, all the transplanted tumors were examined by MRI. All the mice were killed by cervical dislocation and their transplanted tumors were taken down for examinations after the last MRI on the 17th day. The changes of pathology, immunohistochemisty, microvessel density (MVD) and Ki67 expression were measured.RESULTSOn the 17th day, the volume of transplanted tumor in rh-Endo+Pac group was smaller than that in model group and rh-Endo group (P<0.05), and no difference between rh-Endo+Pac group and Pac group was found. On the 17th day, the tumor inhibitory rates in rh-Endo group, Pac group and rh-Endo+Pac group were 14.61%, 39.08% and 54.79%， respectively. The slow diffusion coefficient in Pac group was increased compared with model group， while it was decreased compared with rh-Endo+Pac group (P<0.05). No distant metastatic lesion in the tumor-bearing mice was observed. The necrotic rates in rh-Endo+Pac group and Pac group were higher than those in model group and rh-Endo group. The MVD in model group was higher than that in the other 3 groups. The MVD in rh-Endo+Pac group was decreased compared with Pac group and rh-Endo group. The Ki67 level in rh-Endo+Pac group was decreased compared with rh-Endo group， and no difference between rh-Endo+Pac group and Pac group was detected.CONCLUSIONIn the time window of vascular normalization, the combination of Pac and rh-Endo has a significant antitumor effect on TNBC, but this study did not observe a significant synergistic effect of the 2 drugs. The change of slow diffusion coefficient can predict the therapeutic effect in advance.

Triple-negative breast cancer; Vascular normalization; Endostatin; Paclitaxel; Chemotherapy; Magnetic resonance imaging

R737.9; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.10.014

1000- 4718(2017)10- 1819- 06

2017- 05- 08

2017- 08- 07

國家自然科學基金資助項目(No.81472849)

△通訊作者 潘運龍 Tel: 020-38688358; E-mail: tpanyl@jnu.edu.cn; 王寧霞 Tel: 020-38688613; E-mail: 13316268808@163.com

▲并列第1作者

雜志網址： http://www.cjpp.net