糖尿病并發癥的靶點治療進展

張瀟雨

摘要：糖尿病是目前比較多發的一類慢性疾病，其多數是由于患者體內胰島素分泌缺陷或者胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的疾病。對于病程時間過長、身體抵抗能力差的糖尿病患者來說，其很有可能會伴有其他的并發癥發生，比如糖尿病腎病、糖尿病神經病變等慢性并發癥。臨床上對糖尿病并發癥病發機制尚沒有統一定論，只能推測其可能與氧化應激、蛋白質非酶糖基化等因素有關，以此還提出了關于糖尿病并發癥的靶點治療。基于此，本文對近些年來關于糖尿病并發癥靶點治療的研究進展進行了綜述。

關鍵詞：糖尿病并發癥；靶點治療；研究進展

相關數據表明，近些年來，我國糖尿病患者的數量有不斷上升的趨勢，且其中有絕大多數患者為2型糖尿病。一般來說，2型糖尿病患者指的是以慢性高血壓為特征的代謝紊亂，其在長期不治或者治療不當后極有可能會導致患者發生其他的并發癥，對患者的生命安全將有極大的威脅[1]。這使得對糖尿病并發癥患者的靶點治療研究變得迫在眉睫。

1.氧化應激

氧化應激，即人體體內氧化與抗氧化作用發生失衡，傾向于氧化，而使得中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，最終產生大量氧化中間產物的過程。一般來說，氧化應激被認為是導致人體衰老和疾病的主要因素之一。有研究表明，糖尿病并發癥的發生機制與氧化應激有很大的關系，在NADPH氧化酶、線粒體電子傳遞鏈等因素的刺激下，高糖會產生活性氧[2]。因此，這些酶可作為是治療糖尿病并發癥的靶點。

1.1NADPH氧化酶

NADPH氧化酶，作為活性氧產生的關鍵性因素，在發生催化反應后會產生毒性物質，對人體有重大的損害影響。就目前來說，對NADPH氧化酶的抑制方法主要為4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，其可以在人體血管中充當是抗氧化劑，有減小氧化應激、抑制NADPH氧化酶催化的作用。

1.2線粒體電子傳遞鏈

線粒體作為細胞有氧化呼吸的重要場所，可以啟動化學氧化的過程，且可能會產生大量的活性氧。對糖尿病患者來說，由于其體內存在的過多葡萄糖會通過線粒體進行氧化代謝，而使得線粒體膜電位在不斷升高的過程中產生大量的活性氧，以此進一步加深患者的身體損傷。目前的研究漸漸證實，在一些諸如維生素E、過氧化酶類似物等天然抗氧化劑下，可以對線粒體進行有效保護而不受氧化反應的損傷。然而，鑒于天然抗氧化劑對線粒體的保護作用十分有限，因此研發以線粒體為靶點的抗氧化藥物作為糖尿病并發癥控制的手段，具有一定的現實性意義。

2.蛋白質非酶糖基化

蛋白質非酶糖基化作為一項復雜的非酶促反應，在過程中會產生Amadori糖化產物、AGES、二羰基化合物等產物。

2.1Amadori糖化產物

有研究表明，Amadori糖化產物與糖尿病患者的內皮以及血管功能有著非常緊密的關系。比如，糖尿病患者的腎小球Amadori白蛋白的染色程度就與患者身體組織損傷程度有很大的關系。還有研究表明，Amadori糖化產物可能還與糖尿病患者的視網膜病變有直接關系。目前已有研究顯示，將Amadori糖化產物作為靶點治療糖尿病并發癥疾病的化合物有EXO-226、GLY-230，其可以在修改或者抑制Amadori白蛋白的過程中，使患者的腎小球蛋白得以恢復[3]。

2.2AGES產物

AGES既可以在改變基質-基質、基質-細胞、細胞-細胞的作用關系上破壞血管壁與基底膜結構的完整、又可以在增加活性氧和抗擊氧化防御功能下使糖尿病氧化應激上升。此外，由于AGES與NO可以發生直接性的作用，且NO又具備著擴張血管的作用，而最終會使得糖尿病患者的微血管會發生閉塞。目前來說，氨基胍是直接可以用于抑制AGES產物的方法。另外，臨床上也已經研究出了諸如ALT-711化合物作為是AGES抑制藥，其可以有效將AGES的合成減小，進而減小對人體的損傷。

2.3二羰基化合物

二羰基化合物，作為一種高反應性的糖基化因子，具有誘導肝素結合的表皮生長因子、誘導細胞凋亡以及誘導氧化應激等細胞毒性，是目前糖尿病患者發生并發癥的重要原因之一。氨基胍、苯磷硫胺等藥物是目前臨床上較為常用的抑制二羰基化合物生成的藥物。然而近些年來，漸漸發現了此類藥物在抑制二羰基化合物過程中，同樣帶著毒副作用、且制藥成本較高。因此，以二羰基化合物作為靶點的治療糖尿病并發癥藥物研究，需要進一步的探索和改進。

3 蛋白激酶C

蛋白激酶C屬于G蛋白偶聯受體效應物，在非活動狀態下，處于水溶性狀態，是游離在患者體內的，在激活之后，會轉化為膜結合酶，該種酶能夠有效激活靶酶，調控生化反應，還可以對細胞核轉錄因子產生作用，其調控基因與細胞的分化、生長因素有關。

3.1 DAG-PKG通路

研究顯示，二酰甘油（DAG）會參與到PKC的活性調節過程中，可以有效提高PKG與磷脂、Ca2+的親和力，研究顯示，在糖尿病患者體內，很多因素會導致DAG增加，DAG的合成，可以有效激活DAG-PKC通路，在通路被激活之后，底物會出現磷酸化，參與到蛋白質合成、細胞因子活性、基因表達活動中，加速并發癥的發生與發展。臨床試驗顯示，糖尿病激活PKC亞型在糖尿病并發癥，尤其是視網膜病變活動中，起了重要的影響，特別是PKC βII在其中的影響尤為顯著。

3.2 血管內皮生長因子

血管內皮生長因子屬于糖蛋白的一種類型，實驗顯示，在糖尿病患者體內，血管內皮生長因子含量高于正常人，血管內皮生長因子在傷口的愈合過程中起著重要作用。如果過量分泌，會影響毛細血管通透性，加深患者視網膜病變的嚴重性，導致新生血管光凝程度下降，目前臨床上應用眼內注射血管內皮生長因子抑制劑有針對性的治療一種方法，避免對全身的不利影響。3 種藥物目前在臨床的設置進行了研究：加他尼鈉（Pegaptanib），ranizumab和安維汀（Bevacizumab）。

4.結語

綜上所述，糖尿病并發癥的發生是目前臨床上比較常見的問題，對于進一步有效治療患者來說，有不利影響。在近些年來不斷的研究下發現，糖尿病并發癥的發生與氧化應激、蛋白質非酶糖基化等因素有很大的關系。本文基于氧化應激、蛋白質非酶糖基化這兩點，對現階段有關糖尿病并發癥的靶點治療研究進展做了總結，希望能啟發更多相關行業人士的思考探索，為今后臨床上糖尿病并發癥患者的治療提供幫助。

參考文獻：

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