兩種藥物輔助腹腔鏡手術(shù)對(duì)中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者妊娠率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響

劉慧穎 韋鈺穎 高穎 吳珊珊

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.016

兩種藥物輔助腹腔鏡手術(shù)對(duì)中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者妊娠率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響

劉慧穎 韋鈺穎 高穎 吳珊珊

目的探討孕三烯酮與GnRH-a輔助腹腔鏡手術(shù)對(duì)中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者妊娠率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響。方法選取收治的中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者100例，采用隨機(jī)抽簽法分為A組和B組，每組50例。分別在腹腔鏡術(shù)后給予孕三烯酮和GnRH-a輔助治療；比較2組患者近期療效，隨訪妊娠率，治療前后Kupperman評(píng)分、主觀癥狀評(píng)分、性激素水平、CA125水平，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率等。結(jié)果B組患者顯效率和總有效率均顯著高于A組(P<0.05)；2組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組患者隨訪妊娠率顯著高于A組(P<0.05)；B組患者治療后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分均顯著低于A組、治療前(P<0.05)；B組患者治療后性激素指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前(P>0.05)；B組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于A組(P<0.05)；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論GnRH-a輔助腹腔鏡手術(shù)治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕可有效減輕臨床癥狀體征，提高妊娠幾率，改善性激素和CA125水平，避免遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)值優(yōu)于孕三烯酮。

GnRH-a；孕三烯酮；腹腔鏡；子宮內(nèi)膜異位癥；治療結(jié)果

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見病與多發(fā)病之一，是指宮腔外組織出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異常生長；患者主要臨床表現(xiàn)為周期性腹部疼痛、性交痛及不孕不育等，已成為影響育齡期女性生活質(zhì)量重要疾病。有研究顯示，我國18～40歲女性子宮內(nèi)膜異位癥患病率可達(dá)18%，其中不孕不育者中合并率更接近32%[1]。目前腹腔鏡手術(shù)已成為子宮內(nèi)膜異位癥臨床首選治療手段，但大量臨床研究顯示，術(shù)中無法徹底清除內(nèi)膜異位病灶，部分人群隨訪復(fù)發(fā)率超過40%[2]。有研究顯示，術(shù)后輔助藥物治療可有效避免子宮內(nèi)膜異位癥患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，提高妊娠幾率[3]，但在藥物類型選擇方面尚無明確定論。本研究以我院收治的中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者100例，分別在腹腔鏡術(shù)后給予孕三烯酮和GnRH-a輔助治療；比較2組患者近期療效，隨訪妊娠率，治療前后Kupperman評(píng)分、主觀癥狀評(píng)分、性激素水平、CA125水平，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率等，探討兩種藥物輔助腹腔鏡手術(shù)治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕臨床療效差異，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年1月至2014年1月收治的中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者100例，采用隨機(jī)抽簽法分為A組和B組，每組50例。A組：年齡25～40歲，平均年齡(33.72±5.59)歲；初潮年齡12～15歲，平均初潮年齡(13.86±1.12)歲；子宮內(nèi)膜異位癥病程2～8年，平均(4.16±1.34)年；不孕病程1～6年，平均(3.31±1.48)年；其中卵巢型28例，腹膜型5例，混合型17例。B組：年齡26～38歲，平均年齡(33.56±5.52)歲；初潮年齡12～16歲，平均(13.92±1.15)歲；子宮內(nèi)膜異位癥病程2～9年，平均(4.30±1.38)年；不孕病程1～7年，平均(3.37±1.51)年；其中卵巢型30例，腹膜型6例，混合型14例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡25～40歲；③排卵正常；④未避孕同房1年以上未孕；⑤研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑥患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①研究藥物應(yīng)用禁忌；②盆腹腔手術(shù)史；③出血性疾病；④精神系統(tǒng)疾病；⑤重要臟器功能障礙；⑥妊娠哺乳期女性；⑦臨床資料不全。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療：2組患者均行氣管插管全身麻醉下腹腔鏡手術(shù)治療，即將患者膀胱截石位擺放，常規(guī)四孔法置入Trocar，建立氣腹壓力為11～13 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；首先對(duì)盆腔進(jìn)行全面探查，根據(jù)病變范圍及盆腔粘連程度選擇具體術(shù)式，包括盆腔粘連松解術(shù)、盆腔異位病灶電凝術(shù)及卵巢異位囊腫剝除術(shù)；異位病灶清除后再以0.9%氯化鈉溶液對(duì)腹腔進(jìn)行徹底沖洗；術(shù)后給予頭孢類抗生素靜脈滴注預(yù)防感染。

1.3.2 輔助藥物：A組患者加用孕三烯酮(華潤紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2.5 mg)，術(shù)后初次月經(jīng)來潮第5天開始口服，2.5 mg/次，2次/周；B組患者加用醋酸曲普瑞林注射液(德國 Ferring AG生產(chǎn)，規(guī)格3.75 mg)，術(shù)后初次月經(jīng)來潮第5天開始肌內(nèi)注射，3.75 mg/次，1次/4周。2組患者治療時(shí)間均為24周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后隨訪2年，記錄患者妊娠例數(shù)，計(jì)算百分比；(2)病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)采用Kupperman評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分[5]；其中Kupperman評(píng)分內(nèi)容包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、焦躁、抑郁、頭暈、疲倦乏力、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸及皮膚蟻?zhàn)叩龋偡?3分[5]；(3)主觀癥狀評(píng)分類別包括潮熱盜汗 (4分)，外陰(2分)，陰道不適(2分)，失眠 (2分)及其他(1分)，每項(xiàng)程度分值0～3分，總評(píng)分=類別評(píng)分×程度評(píng)分；兩者分值越高則提示病情越嚴(yán)重；(4)性激素指標(biāo)和CA125水平檢測采用羅氏COBAS INTEGRA 800 全自動(dòng)生化分析儀，其中性激素指標(biāo)包括FSH、E2及LH；(5)術(shù)后隨訪2年，記錄患者復(fù)發(fā)例數(shù)，計(jì)算百分比；(6)記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，包括性欲低下、骨密度異常、異常陰道出血及肝功能損傷，計(jì)算百分比。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5](1)顯效，患者癥狀體征顯著改善，子宮內(nèi)膜異位病灶基本消失；(2)有效，患者癥狀體有所改善，子宮內(nèi)膜異位病灶范圍縮小但仍可見；(3)無效，患者癥狀體征及子宮內(nèi)膜異位病灶范圍未見改善，部分甚至加重。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 B組患者顯效率和總有效率均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=50，例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分比較 2組治療后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分均優(yōu)于治療前(P<0.05)；B組患者治療后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分均顯著低于A組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分比較 n=50，分，

注：與治療前比較，*P<0.05;與A組比較，#P<0.05

2.3 2組患者治療前后性激素指標(biāo)水平比較 B組患者治療后性激素指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別FSH(U/L)治療前治療后E2(ng/L)治療前治療后LH(U/L)治療前治療后A組5．66±1．293．94±0．95?180．96±24．78154．42±18．03?6．71±1．493．75±0．93?B組5．52±1．252．40±0．67?#182．77±25．4396．81±9．75?#6．80±1．532．52±0．61?#

注：與治療前比較，*P<0.05;與A組比較，#P<0.05

2.4 2組患者隨訪妊娠率比較 術(shù)后1年和術(shù)后2年對(duì)患者進(jìn)行隨訪，B組患者的術(shù)后2次隨訪妊娠率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者隨訪妊娠率比較 n=50,例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.5 2組患者治療前后CA125水平比較 B組治療后CA125水平顯著低于A組、治療前(P<0.05)。見表5。

組別治療前治療后A組54．71±8．4436．86±6．83?B組53．53±8．2924．18±4．30?#

注：與治療前比較，*P<0.05;與A組比較，#P<0.05

2.6 2組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率比較 B組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于A組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率比較 n=50,例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=50，例(%)

3 討論

目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為盆腹腔粘連導(dǎo)致卵細(xì)胞運(yùn)輸不暢，免疫細(xì)胞異常活化及腹腔微環(huán)境改變在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6]。子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕臨床治療關(guān)鍵在于減輕相關(guān)癥狀體征，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及提高妊娠幾率[7]。以往腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥近期療效上課，但因術(shù)中無法對(duì)微小、深部及非典型病灶進(jìn)行徹底清除，殘留病灶在激素刺激下可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響臨床療效和治療依從性[8]。

近年來子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后給予藥物輔助治療重要性已被廣泛證實(shí)，其中以口服避孕藥和GnRH-a最為常用，但在合并不孕人群中不同藥物間應(yīng)用療效及安全性比較研究仍較為缺乏，結(jié)論間存在一定爭議[9,10]。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后藥物應(yīng)用主要通過調(diào)節(jié)術(shù)后卵巢和垂體功能，誘發(fā)子宮內(nèi)膜萎縮及閉經(jīng)，促進(jìn)殘留病灶吸收而發(fā)揮治療作用。孕三烯酮屬于 19-去甲睪酮甾體類合成激素，其主要通過結(jié)合血中雄激素結(jié)合球蛋白，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞受體活性，而達(dá)到促進(jìn)異位病灶壞死及萎縮的目的；同時(shí)孕三烯酮還具有影響下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌軸，下調(diào)促性腺激素釋放及雌孕激素分泌水平等作用，這對(duì)于刺激異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡意義重大[11,12]；而以上兩方面作用可在加快殘留子宮內(nèi)膜異位病灶消失，避免遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)方面發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。而醋酸曲普瑞林則屬于天然GnRH同工異質(zhì)體，其用于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者腹腔鏡術(shù)后治療主要依靠自身所具有垂體雙向調(diào)節(jié)作用，即一方面可顯著降低卵巢相關(guān)性激素分泌水平，對(duì)TNF-α相關(guān)IL-8分泌發(fā)揮抑制效應(yīng)，引起暫時(shí)性停經(jīng)現(xiàn)象，繼而刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡及殘留病灶消失，另一方面其對(duì)于輔助性T淋巴細(xì)胞增殖活性上調(diào)作用能夠進(jìn)一步增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，提高機(jī)體自身對(duì)于殘留病灶殺傷作用[13,14]。有研究顯示，醋酸曲普瑞林與相關(guān)受體結(jié)合能力為天然GnRH的120～180倍，活性效應(yīng)則其30～50倍[15]。

本研究中，B組患者顯效率和總有效率顯著高于A組(P<0.05)；B組患者治療后Kupperman評(píng)分和主觀癥狀積分均顯著低于A組、治療前(P<0.05)，B組患者隨訪妊娠率顯著高于A組(P<0.05)；證實(shí)腹腔鏡術(shù)后GnRH-a應(yīng)用有助于改善中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者近期療效，緩解相關(guān)癥狀體征及提高妊娠率；B組患者治療后性激素指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于A組、治療前(P>0.05)；B組患者治療后CA125水平顯著低于A組、治療前(P<0.05)；B組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于A組(P<0.05)，說明GnRH-a輔助腹腔鏡手術(shù)用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者在調(diào)節(jié)性激素和CA125水平，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)勢明顯，筆者認(rèn)為GnRH-a應(yīng)用可更好調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者性激素和CA125水平是其具有更佳臨床近遠(yuǎn)期療效關(guān)鍵機(jī)制之一；有研究顯示，CA125水平是反映子宮內(nèi)膜異位癥病情嚴(yán)重程度敏感指標(biāo)，兩者間呈正相關(guān)關(guān)系[16]；同時(shí)2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示腹腔鏡術(shù)后GnRH-a輔助應(yīng)用并未誘發(fā)中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者不良反應(yīng)幾率上升和程度加重，符合臨床治療安全性需要。

綜上所述，GnRH-a輔助腹腔鏡手術(shù)治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕可有效減輕臨床癥狀體征，提高妊娠幾率，改善性激素和CA125水平，避免遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)值優(yōu)于孕三烯酮。

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221000 江蘇省徐州市礦山醫(yī)院婦產(chǎn)科