提高研發成功率
——基于模型的藥物開發概念與應用＊

郭 峰

（四環醫藥集團 北京 100000）

提高研發成功率
——基于模型的藥物開發概念與應用＊

郭 峰1,2＊＊

（四環醫藥集團 北京 100000）

藥物開發過程中面臨一系列的挑戰與機遇，臨床藥物開發時間長，失敗率高。藥物與疾病模型能夠幫助我們將試驗數據轉化為知識，為藥物開發提供定量基礎，為研發過程中的監管決策提供參考。

藥物研發 成功率 模型 臨床試驗 數據

在當前藥物開發過程中面臨一系列的挑戰與機遇。臨床藥物開發時間長，對73例中藥的綜述研究發現，研發失敗率高達90%，在臨床三期試驗失敗的主要根本原因是有效性，50%的失敗原因與有效性相關，約30%與安全性相關。與安全性相關的失敗原因中，8%是在早期試驗出現或在上市最終試驗結果確認了早期的安全性問題，但其中仍有23%的原因未知，其中包括早期不安全信號或特異安全性問題的化合物。大約19%的原因是由于有效性和安全性差異不顯著。總的來說，失敗事件中，66%與安慰劑或對照藥物相比缺乏有效性，這種不顯著的差異性最終將會導致藥物不能通過美國藥品管理局的審批。

1 基于模型的藥物開發

通過對臨床前、臨床后有效性和安全性的數據以及具相似作用機制的藥物臨床數據等進行整合，發現規律，加強藥物開發的知識管理與決策，幫助指導研究。

1.1 藥物開發過程類似于模型化過程

在藥物研發過程中，隨著時間推移需要整合新的數據，如新藥的數據、已公布的同類化合物數據以及所研究藥物的前期數據等，將所有的數據進行整合。在藥物早期研發中，決策通常面臨非常大的不確定性，但研發者必須為新的候選藥物作“風險決策”，不能等到95%的成功概率才做決定。在模型化概念提出以前，以往信息通常沒有被優化使用或是被徹底忽略。

模型將知識有效地存儲為可再利用格式，并為決策提供定量基礎。根在藥物研發的整個過程中，據每個時期的綜合數據進行建模，預測下一時期數據，協助試驗設計，然后用下一時期的臨床數據對模型進行驗證和更新，即遵從預測回饋提高，再預測回饋提高的完善規律。

由于初始數據還有臨床前數據，因此可能存在很高的不確定性，隨著藥物研發的過程，患者數據增多，模型不確定性降低，對藥物模型的信心逐漸增大。整個過程需要在保持每一個決策點上學習、確認、預測的連續性，在模型得到完善的基礎上，不斷有效輔助藥物研發。

1.2 基于模型的藥物開發各組成部分

前期有藥理學綜述對基于模型的藥物開發各組成部分進行了總結，包括試驗效能的定量，藥動-藥效和疾病模型，定量決策標準，競爭藥物信息和薈萃分析，設計和試驗執行模型六大部分。

1.3 基于藥動-藥效原理與疾病模型的臨床試驗仿真

根據基礎數據建立藥物/疾病模型，通過運行試驗的多次重復，得到結果區間，對試驗結果進行統計分析，依次協助試驗設計的修改，如5個可能的劑量，探索不同的N值。

圖1 關于模型的藥物開發

2 使用模型我們能夠做些什么

首先，通過運行“虛擬試驗”，確定一個給定的實驗設計是否能夠提供有效信息，如劑量數量、受試者數量等。其次，面對模型不確定性，若測試我們的假設不正確會發生什么？如生物學的假設中藥物效力、毒性以及疾病進展等的問題，關于試驗的假設中，治療不順應性、中途退出的問題？面對這種情況，應該如何應對？由于試驗設計也存在很強的邏輯性，因此，即使當我們的假設不是十分正確的時候，一個好的試驗設計也將會回答關鍵性的問題，通過對預測結果與實際試驗結果，兩者可相互借鑒監督，相互促進完善(圖2，圖3)。

3 采用關鍵臨床試驗的結果進行暴露-相應分析

相關文獻報道顯示，Gabapentin治療帶狀皰疹后神經痛（PHN），在此次研究中，根據關鍵試驗結果建模，此類建模方式的好處包括兩方面，一是使用臨床結果（疼痛減輕）而不是生物標記，二是目標為患者群體而不是健康受試者，所有針對性更強。同時在本研究中，三期臨床試驗提供了大量患者數據。所建立的藥動-藥效模型為整合所有響應數據提供了一個合理的方法。隨著時間推移模型將使用所有疼痛的觀測值而不僅是治療最后一個星期的數據，數據覆蓋更全面，更具有代表性。同時，利用此類模型可以集中不同試驗的結果，這些實驗可能使用不同劑量治療方案、療程等（例如年齡、腎功能、性別等協變量），在使用上具普遍性。

在研究的探索過程中，也提現出在模型的建立和研究進行過程中需要相互完善，即在“確認”時“學習”。

3.1 Gabapentin治療PHN的臨床試驗

這兩個試驗使用了不同劑量，對監管者來說是關鍵問題，可能會因此收到新藥報批的拒絕信并要求做另外的臨床試驗。

圖2 模型預測試驗結果的分布

圖3 實際試驗結果與預測結果的分布

3.2 基于模型的分析

傳統分析中，治療最后一個星期，疼痛評分相對于基線的變化，忽略試驗中的大部分疼痛評分。模型化方法進行分析時，利用Emax模型、飽和的生物利用度、歲時間變化的“安慰劑作用”，使用全部27 678個每日疼痛評分。

3.3 Gabapentin的暴露-響應與監管決策

暴露-響應建模為整合所有不同劑量的響應數據提供了一個合理方法。監管者使用模型來測試假設，確認如果劑量相同，2個關鍵試驗將產生相同的響應。隨后，Gabapentin被FDA批準用于治療帶狀皰疹后神經痛。在FDA批準產品說明書的臨床研究部分包含了以下聲明，藥動-藥效建模為跨劑量的有效性提供了確證。模型的使用避免了再進行臨床試驗的要求，避免了金錢和時間不必要的浪費。對劑量-效應、響應時間的過程和影響這些關系的因素有更多的了解和信心，支持新藥報批和產品說明書。

圖4 采用不同滴定時間與劑量的2個關鍵試驗

圖5 基于模型的分析

4 結論

臨床藥物開發中大部分藥物失敗的原因是缺乏有效性，因此我們需要使用所有相關數據進行明智的決策。藥物與疾病模型幫助我們將數據轉化成知識，并為藥物開發和監管決策提供定量基礎。隨著時間推移可以利用縱向模型收集的安全性與有效性數據，利用劑量相應與藥動-藥效模型來跨越不同劑量進行分析，以藥物與疾病模型為基礎跨越不同臨床試驗等手段進行數據收集與分析。

美國FDA的關鍵之路一文中描述了當代藥物開發所面臨的挑戰，而基于模型的藥物開發為處理這些挑戰提供了關鍵機會。數家制藥公司與監管機構正在應用基于模型的藥物開發技術。在全世界范圍內的制藥工業與監管機構拓展基于模型的藥物開發技術是我們所面臨的重要機遇，同時抓住這一機遇的關鍵也需要大量具有定量技能的科學家的輔助指導。

Improvement of R&D Success Rate——Concept andApplication of Drug Development Based on Model

Guo Feng
(Sihuan Pharmaceutical Group Beijing 100000)

In the process of drug development,there are a series of challenges and opportunities.The clinical drug development is long with a high rate of failure.Drug and disease model can help us transform experimental data into knowledge.It provided quantitative basis for drug development.It also provided references for regulatory decisions in the process of drug R&D.

Drug R&D,success rate,model,clinical trial,data

10.11842/wst.2017.07.006

R-33

A

2017-05-15

修回日期：2017-06-29

＊ 本文根據郭峰在國家食品藥品監督管理局藥品審評中心“思與行”系列講壇上的專題報告整理。

＊＊ 通訊作者：郭峰，博士，主要研究方向：Ⅰ期、Ⅱ期臨床腫瘤領域定量藥物和臨床藥理學研究。

（責任編輯：張娜娜，責任譯審：王 晶）