蟲草素治療抑郁癥的生物學機制及效果研究＊

李 白，羅劭蕾，侯楊楊，高堂鑫，杜 靜

（云南大學醫學院 昆明 650091）

蟲草素治療抑郁癥的生物學機制及效果研究＊

李 白＊＊，羅劭蕾，侯楊楊，高堂鑫，杜 靜＊＊

（云南大學醫學院 昆明 650091）

抑郁癥是一種高患病、高復發的精神類疾病。目前臨床常用的抗抑郁藥物，主要是基于上世紀50年代開發的三環類和單胺氧化酶抑制劑，其通過調節腦中5-羥色胺或去甲腎上腺素的水平，緩解患者的抑郁癥狀。新研發的抗抑郁藥雖然特異性較以往有所提升，但仍然存在起效慢、患者應答率低和副作用嚴重等弊端。蟲草素是我國傳統中醫藥材冬蟲夏草的主要活性成分。本文通過綜述現有文獻，討論蟲草素的抗抑郁效果及其涉及的生物學機制，為傳統中醫藥材的研發應用和中醫現代化進程提供新的思路和參考。

中醫藥 蟲草素 抗抑郁效果 突觸可塑性

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種常見的、易于復發的嚴重情感障礙性精神疾病[1]，其高致殘和致死率嚴重影響著患者的健康及其家庭的生活質量。目前臨床常用的抗抑郁藥物多為作用于單胺類（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）神經遞質的選擇性再攝取抑制劑，其抗抑郁作用機制較為相同。由于治療藥物的作用機制并未發生變化，現有抗抑郁藥物存在的給藥周期長、起效慢、患者應答率低、不同程度軀體及精神方面副作用、停藥期間癥狀易復發等弊端，未從本質上得到改善。所以，研發在生物學機制和作用機理上有所突破的新型抗抑郁藥物顯得尤為重要。

蟲草素是傳統中醫藥材冬蟲夏草中主要的生物活性物質，在抗癌、抗菌、抗病毒、免疫調節、神經保護性和抗氧化等方面的功效均得到了大量研究的證實。目前已有大量文獻研究顯示，蟲草素在治療抑郁癥方面也具有一定的積極療效。本文基于國內外相關文獻的分析整理，簡要綜述了蟲草素在治療抑郁癥方面的相關研究。通過對其研究內容及結論的綜述，分析整理中藥有效成分蟲草素的量效關系，嘗試探索中藥現代化的研究新思路，為中藥現代化提供參考。

1 抗抑郁藥的研究現狀

抗抑郁藥（antidepressant）療法是臨床治療抑郁癥較為有效的方法。早期臨床研究發現三環類（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）可顯著提升抑郁癥患者腦中5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的表達水平[2]，目前臨床使用特異性更好的新型抗抑郁藥物均基于此二類藥物，但其核心作用機制均為促進單胺類神經遞質的表達。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是現有較為主要的臨床抗抑郁藥物，如氟西汀（fluoxetine）、帕 羅 西 汀（paroxetine）、西 酞 普 蘭（citalopram）等。此類藥物能抑制突觸前膜5-羥色胺轉運體對5-羥色胺的攝取，進而增加突觸間隙5-羥色胺的濃度。除此之外，去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（NDRIs）等都能增加突觸間隙單胺類神經遞質濃度，這些抗抑郁藥物是臨床治療抑郁癥的組合用藥物。遺憾的是，僅有約50%的抑郁癥患者在接受了藥物治療后病情得到了緩解，且多數患者伴有失眠、激越、腸胃和性功能障礙等軀體或神經系統的不良反應，在停藥后會出現頭痛、情緒波動、肌肉緊張等不適應癥狀[3]。

圖1 腺苷和蟲草素的分子結構

沃替西汀（vortioxetine）是2013年美國食品藥品監督管理局批準使用于治療抑郁癥的最新臨床藥物，該藥物與5-羥色胺轉運體有很高的親和力，與去甲腎上腺素及多巴胺轉運體親和力較低，是具有較強的5-羥色胺再攝取抑制效果的抗抑郁藥物。在6項針對成人抑郁癥患者的臨床試驗中，沃替西汀較安慰劑有顯著的抗抑郁效果，并能有效降低治療后復發的可能性，其藥物不良反應也較常規SSRIs有所減輕。然而，臨床研究發現沃替西汀通常在患者服用2周后才逐漸起效，4周或更長時間才能達到穩定療效[4,5]，這與傳統抗抑郁藥物相似。

氯胺酮（Ketamine）是臨床使用的麻醉劑，是目前報道較多、研究較深入的抗抑郁藥物。現有研究證據認為氯胺酮具有快速強烈的抗抑郁效果。動物實驗結果顯示，腹腔注射雄性小鼠亞麻醉劑量（2.5 mg/kg）氯胺酮30 min后，顯著降低了小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間[6]。臨床研究發現，0.5 mg/kg劑量氯胺酮注射24 h或72 h后，患者的抑郁癥狀較安慰劑對照組明顯改善，且每周三次藥物注射可較好地維持氯胺酮的抗抑郁效果[7,8]。Zarate等涉及氯胺酮不同起效時間的臨床研究顯示，靜脈注射0.5 mg/kg劑量氯胺酮2 h后，有效改善了患者抑郁癥狀，且這一抗抑郁效果可持續約一周時間[9]。另一項涉及有自殺背景的重度抑郁癥患者的抗抑郁藥物研究顯示，靜脈注射0.5 mg/kg氯胺酮40 min后有效遏制了患者的自殺傾向，并改善了部分患者的抑郁、焦慮、絕望等癥狀[10]。此外，氯胺酮對改善具有自殺傾向的雙相抑郁障礙患者同樣有效，其起效時間也與之前研究結果相似（40 min）[11]。遺憾的是，近年來的研究證實氯胺酮存在嚴重的藥物副作用，一份早期針對健康志愿者的研究顯示，氯胺酮存在與N,N-二甲基色胺（強烈致幻劑，第一類精神藥品）相似的致幻效果，且該效果與氯胺酮使用劑量相關[12]。Roback等的研究顯示，抑郁癥患者注射氯胺酮后，出現呼吸抑制、腸胃不良反應等不適癥狀[13]，并伴有不同程度的擬精神病、心律失常和高血壓癥狀[14]。雖然研究證實了氯胺酮的快速且持續的抗抑郁效果[15]，但考慮到其潛在的擬精神病效果和強烈的藥物依賴性等副作用[16]，目前我國食品藥品監督管理局還未將其列為臨床治療抑郁癥的藥物。

現有數據均顯示，目前臨床常用抗抑郁藥物均存在起效慢且副作用嚴重等缺陷，究其原因這很大程度上是因為現有藥物和上世紀50年代研發的三環類藥物作用機制相似，致使“新”的抗抑郁藥物的抗抑郁效果和適用人群在過去近60年間并未發生本質上的變化。氯胺酮雖然具有快速且持續的抗抑郁效果，但是其顯著的副作用影響了氯胺酮的臨床使用。因此，起效快且副作用小的抗抑郁藥物的研發顯得尤為重要。嘗試從中藥成分中發現具有抗抑郁活性的新藥物，將是抗抑郁藥物研發的一條新思路。。

2 蟲草素作為抗抑郁藥的研究進展

2.1 蟲草素基本信息簡介

冬蟲夏草（cordyceps militaris）是我國民間常用的一種名貴藥材，傳統中醫認為其具有很高的藥用價值。研究證實冬蟲夏草在抗炎、抗氧化/衰老、抗腫瘤/癌癥、抗病毒、免疫調節等方面均具有顯著效果[17]。早期的研究還發現，冬蟲夏草可以通過調節神經遞質的釋放，實現神經保護性作用[18]。

早在1950年，德國科學家坎寧漢（Cunningham）等人就從蛹蟲草菌人工培養的濾液中分離得到了蟲草素。研究發現，蛹蟲草中蟲草素含量相對較高，而在野生的冬蟲夏草中蟲草素的含量也較高。蟲草素是腺苷（adenosine）的類似物，是由腺苷和具有碳支鏈的脫氧戊糖組成的一種核苷酸，因此它也被稱為3′-脫氧腺苷（3′-deoxyadenosine），是從真菌中分離出來的第一個脫氧核苷類抗生素。

研究顯示蟲草素參與一系列的生物過程，并具有抗癌、抗菌、抗病毒、調節免疫、輔助睡眠、降血脂和抗氧化等功效[19,20]。這可能是因為：①蟲草素的化學結構類似于腺苷，化學結構式如圖1所示。所以，蟲草素可以和腺苷類受體（可以和腺苷結合并被激活的蛋白）結合行使其藥理功能；②蟲草素，也就是3′-脫氧腺苷，可被還原成腺苷。所以，又是強抗氧化劑；③3′-脫氧腺苷（蟲草素）和腺苷一樣可以進一步合成腺嘌呤類似物，從而抑制一些病毒mRNA的多聚腺嘌呤合成，起到抑制病毒復制和抑制腫瘤生長的作用。

2.2 蟲草素抗抑郁癥的可行性分析

2.2.1 蟲草素可激活腺苷受體

腺苷（adenosine）是一種能調節能量代謝，并參與多種個體行為和病理生理學過程的神經遞質，是能量物質三磷酸腺苷（ATP）消耗后的主要產物，在全身各組織中均有表達[21]。中樞神經中腺苷可調節神經遞質釋放、神經突觸可塑性、缺血性神經保護和氧化應激狀態下神經保護作用等[22-25]。一般情況下，腺苷通過其四個亞型受體（A1、A2A、A2B和A3受體）發揮生物學效應，其中A1和A2A受體與腺苷的親和度較A2B和A3高[26]。通常認為腺苷A1受體與調節突觸傳導和神經元超極化（Hyperpolarizes）有關；A2A受體較多參與調節神經遞質的釋放；A2B受體參與大腦中cAMP水平和Ca2+離子通道的調節[27]。此外，腺苷A3受體可能在調節神經突觸可塑性方面發揮著重要作用，Costenla等研究顯示使用腺苷A3受體的激動劑Cl-IBMECA（100 nM）處理大鼠海馬體切片，升高了由LTP引起的θ波脈沖，并且減弱了LTD，研究者使用腺苷A3受體的拮抗劑MRS1191處理海馬體切片后，有效抑制了由Cl-IBMECA引起的LTP變化[23]，隨后的細胞實驗印證了該實驗結果[28]。從分子結構上看蟲草素（3’-脫氧腺苷）是腺苷的類似物研究發現蟲草素是腺苷受體（A1、A2A、A2B和A3）的非特異性激動劑。Kitamura等研究顯示用1μM或5μM劑量蟲草素處理小鼠睪丸間質細胞后，升高了腺苷A1、A2A和A3受體mRNA的表達水平，并以腺苷受體親和力依賴的方式（A3＞A1＞A2A）激活下游內固醇的生物合成[29]；另一項涉及蟲草素抗癌、抗轉移的研究顯示，蟲草素可激活糖原合成酶激酶GSK-3b并抑制細胞周期蛋白D1的表達，起到抗癌效果，同時蟲草素還可通過抑制基質金屬蛋白酶MMPs 2和MMPs 9，促進組織金屬蛋白酶抑制劑TIMP 1和TIMP 2的分泌，降低癌細胞的侵襲性進而抑制癌細胞的轉移，這一系列的生理過程均依賴于蟲草素對于腺苷A3受體的激活[30]。涉及腺苷藥代動力學的文獻認為，腺苷衍生物可通過腺苷轉運體經血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）從血液進入大腦[31,32]，這意味著蟲草素可經由腺苷轉運體從外周循環通過血腦屏障直接作用于中樞神經系統。

2.2.2 蟲草素具有保護和調節神經的作用

近年來的文獻顯示，蟲草素具有神經調節和神經保護的作用。大腦組織的缺血再灌注會導致大腦功能的嚴重損傷，而這種損傷大多是不可逆轉的。腦組織的缺血再灌注與多個病理生理變化密切相關，其中涉及自由基的產生、細胞內Ca2+離子的失衡、細胞凋亡相關基因的表達失調和炎癥的發生[33]。小鼠細胞培養和動物實驗發現，蟲草素可以顯著降低細胞外谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽的表達水平、降低丙二醛的含量、增加超氧化物歧化酶的活性，并抑制基質金屬蛋白酶3的過度表達，降低由缺血再灌注造成的小鼠大腦組織的損傷，起到神經保護性作用[34]。

另一項涉及小鼠學習記憶的研究顯示，口服蟲草素可以有效改善正常和腦缺血小鼠在Y迷宮實驗中的表現，實驗正確率均顯著高于對照組小鼠。此外蟲草素有效降低了腦缺血對小鼠海馬體CA1和CA3區的神經損傷[35]。在脂多糖誘導神經小膠質細胞過表達的實驗中，蟲草素可以顯著降低編碼一氧化氮合成酶和環氧化酶2基因mRNA的表達水平，抑制促炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β的蛋白表達量，同時蟲草素逆轉了由脂多糖誘導的NF-κB的過表達，起到抑制炎癥的作用。此外研究還發現，蟲草素可以緩解由脂多糖引起的海馬體神經在生長和發育過程中的損傷，增加神經元活性、促進生長錐的生長和樹突棘的形成[36]。

Jin等研究發現，蟲草素可以通過激活腺苷A1受體，調節活性氧和Ca2+離子含量，降低由內質網應激引起的半胱天冬氨酸蛋白酶12的高表達，調節海馬體細胞的凋亡[37]。研究認為睡眠分為非眼球快速運動睡眠狀態和眼球快速運動睡眠狀態。非眼球快速運動睡眠階段，全身肌肉松弛，沒有眼球運動，心率、呼吸均減慢，基礎代謝率低。而在眼球快速運動睡眠階段，出現混合頻率腦電波，睡眠較淺容易驚醒。Hu等針對大鼠睡眠的研究顯示，蟲草素有效降低了大鼠的驚醒周期并延長了大鼠非眼球快速運動睡眠階段，腦電圖結果顯示蟲草素增加了非眼球快速運動睡眠階段θ波功率密度，此外蟲草素還調節了與睡眠調節相關的腺苷A1、A2b和A3受體的表達水平[38]。

2.3 蟲草素抗抑郁效果研究

2.3.1 蟲草素具有快速且穩定的抗抑郁效果

近年來的研究顯示，在慢性未知溫和壓力引起的雄性CD-1小鼠抑郁樣模型研究中，腹腔注射20 mg/kg和40 mg/kg劑量蟲草素3至6周，長期蟲草素腹腔注射顯著降低了抑郁樣小鼠在懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間，顯示出較好的抗抑郁效果[39]。我們之前的研究結果發現，蟲草素具有快速且穩定的抗抑郁效果[40]：使用12.5 mg/kg和5 mg/kg高低兩個劑量蟲草素腹腔注射CD-1雄性小鼠45 min后進行懸尾或強迫游泳實驗，結果顯示蟲草素顯著減少了行為學實驗中小鼠不動時間，且與藥物劑量相關。值得注意的是，12.5 mg/kg劑量蟲草素處理小鼠不動時間相比傳統三環類抗抑郁藥物丙咪嗪（10 mg/kg）顯著降低（圖2A和2B）。此外，我們還發現使用蟲草素（5 mg/kg和12.5 mg/kg）或傳統抗抑郁藥物丙咪嗪（10 mg/kg）連續腹腔注射小鼠5天后，丙咪嗪組小鼠和蟲草素高低劑量組小鼠在行為學實驗中的不動時間較生理鹽水組均顯著減少（圖2C和2D）。

圖2 蟲草素低劑量（5 mg/kg，dA-L）、高劑量（12.5 mg/kg，dA-H）、丙咪嗪（15 mg/kg，IMI）和生理鹽水（Sal）腹腔注射CD-1小鼠，45 min后進行懸尾(TST)或強迫游泳(FST)實驗。單因素方差分析（Bonferroni檢驗,*p＜0.05,**p＜0.01,***p＜0.001）。（A）藥物注射45 min后，蟲草素顯著降低了小鼠在懸尾實驗中的不動時間；（B）藥物注射45 min后，蟲草素顯著降低了小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間；（C）藥物連續注射5天后，蟲草素顯著降低了小鼠在懸尾實驗中的不動時間；（D）藥物連續注射5天后，丙蟲草素顯著降低了小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間。

我們的研究還發現[40]，高劑量（12.5 mg/kg）蟲草素處理小鼠45 min后，快速且顯著增加了小鼠大腦前額葉皮層和海馬體組織中GluR1 Ser845位點磷酸化水平，丙咪嗪處理組相應腦區的GluR1 Ser845磷酸化水平較對照組沒有升高（圖3A和3B）。連續5天蟲草素和丙咪嗪腹腔注射后的小鼠腦組織免疫印跡結果顯示，各藥物處理組小鼠大腦前額葉皮層和海馬體中GluR1 Ser845位點磷酸化水平均較生理鹽水對照組顯著增加（圖3C和3D）。丙咪嗪處理組小鼠前額葉皮層和海馬體GluR1 Ser845位點磷酸化水平較對照組有顯著性升高，這與相關研究結果一致[41]。此外，蟲草素處理小鼠45 min或5天后相應腦區的GluR1蛋白表達水平較生理鹽水對照組均無變化（圖3）。這些研究結果均顯示，蟲草素較傳統的抗抑郁藥具有快速且穩定的抗抑郁效果。

2.3.2 蟲草素的抗抑郁效果與AMPA受體介導的突觸可塑性有關

近年來，越來越多的數據顯示AMPA受體在調節神經形成、突觸強度和突觸可塑性過程中具有重要作用[42-44]。此外，有研究認為AMPA受體GluR1 Ser845位點的磷酸化是抗抑郁藥物治療抑郁癥的共通機制[41]。AMPA受體GluR1 Ser845是一個蛋白激酶A（PKA）位點，該PKA位點的磷酸化可以促使神經元中AMPA受體激活，增加受體在神經元膜嵌入，促進LTP的發生，進而調節神經突觸可塑性[45-48]。臨床研究中抑郁癥患者前額葉皮層中GluR1表達水平較正常人群降低[49]，相關動物實驗結果與臨床研究一致[50-52]。相關抗抑郁藥物的動物研究發現，拉莫三嗪和利魯唑能增加大鼠海馬體AMPA受體GluR1 Ser845位點的磷酸化水平[41]，鋰鹽抗抑郁效果研究也發現雄性C57BL小鼠大腦海馬體GluR1磷酸化水平，以及GluR1蛋白表達量升高[53]。

一般認為AMPA受體GluR1的磷酸化水平與其在突觸遷移和膜定位相關，而AMPA受體GluR1在突觸表達水平的變化與LTP和LTD相關[42-44,54,55]。研究顯示，抗抑郁劑量（10 mg/kg）的氯胺酮可快速升高大鼠前額葉皮層突觸GluR1的表達水平，促進了新棘突（spine synapses）的形成[56]。使用地昔帕明（desipramine）和帕羅西汀連續腹腔注射大鼠1、2或3周后，顯著升高了大鼠海馬體突觸AMPA受體GluR1表達水平，且與藥物注射時間相關[57,58]。而我們的研究結果發現[40]，12.5 mg/kg劑量蟲草素注射45 min后，小鼠前額葉皮層突觸組分中GluR1 Ser845位點磷酸化水平和GluR1的表達量較對照組顯著升高，這與蟲草素高劑量能快速調節前額葉皮層總蛋白GluR1 Ser845位點磷酸化水平結果一致；與前額葉皮層突觸組分結果不同的是，不同劑量蟲草素并未顯著增加小鼠海馬體突觸組分中GluR1 Ser845位點的磷酸化水平和GluR1的表達量（圖4A和4B）。使用蟲草素連續注射5天后，蟲草素高、低兩個劑量組和丙咪嗪組小鼠皮層前額葉和海馬體突觸組分中GluR1 Ser845位點的磷酸化水平和GluR1表達量顯著升高（圖4C和4D）。提示蟲草素的抗抑郁效果可能是通過調節AMPA受體GluR1 S845位點磷酸化水平，并調節GluR1受體在前額葉皮層突觸的表達量實現的。

圖3 蟲草素低劑量（5 mg/kg，dA-L）、高劑量（12.5 mg/kg，dA-H）、丙咪嗪（15 mg/kg，IMI）和生理鹽水（Sal）腹腔注射CD-1小鼠，單因素方差分析（Tukey檢驗,★:p＜0.05,★★:p＜0.01）。45 min后進行懸尾或強迫游泳實驗（A）蟲草素高劑量組小鼠前額葉皮層（PFC）和海馬體（HIP）中GluR1 S845位點磷酸化水平顯著升高；（B）前額葉皮層和海馬體中GluR1表達無顯著差異。連續腹腔注射CD-1小鼠5天后，（C）蟲草素和丙咪嗪處理組小鼠前額葉皮層和海馬體中GluR1 S845位點磷酸化水平顯著升高；（D）前額葉皮層和海馬體中GluR1表達無顯著差異。

2.3.3 蟲草素的抗抑郁作用與AMPA受體功能增強有關

有文獻認為AMPA受體GluR1 Ser845位點的磷酸化是治療抑郁癥的共通機制[49]，GYKI 52466和NBQX是AMPA受體的特異非競爭性抑制劑，Farley等研究發現小鼠CUMS模型實驗中GYKI 52466有效抑制了氟西汀的抗抑郁效果（懸尾實驗）[59]；在類似的研究中，使用鋰鹽快速（1.5天）和長期處理后，顯著降低了小鼠在懸尾和強迫游泳實驗中的不動時間，上調了AMPA受體GluR1和GluR2的表達水平，研究者發現GYKI 52466可以完全抑制由鋰鹽在行為學實驗中產生的抗抑郁效果[53]，說明該抗抑郁效果是通過調節AMPA受體介導的信號通路實現的。而單獨使用GYKI 52466處理動物，并沒有導致動物在懸尾和強迫游泳實驗中不動時間較對照組發生變化[53,59]；而使用NBQX腹腔注射能有效地抑制氯胺酮（2.5 mg/kg）在雄性小鼠中的快速抗抑郁效果[6]。與這些研究結果相似，使用GYKI 52466腹腔注射小鼠后，有效地抑制了由蟲草素引起的快速抗抑郁效果[40]，說明蟲草素的抗抑郁效果是通過調節AMPA受體介導信號通路實現的（圖5）。

圖4 蟲草素低劑量（5 mg/kg，dA-L）、高劑量（12.5 mg/kg，dA-H）、丙咪嗪（15 mg/kg，IMI）和生理鹽水（Sal）腹腔注射CD-1小鼠，單因素方差分析（Tukey檢驗,★:p＜0.05,★★:p＜0.01）。腹腔注射CD-1小鼠45 min后，（A）蟲草素高劑量組小鼠前額葉皮層突觸（Syn）中GluR1 S845位點磷酸化水平顯著升高；（B）蟲草素高劑量組小鼠前額葉皮層突觸中GluR1表達水平顯著升高。連續腹腔注射CD-1小鼠5天后，（C）蟲草素和丙咪嗪處理組小鼠前額葉皮層和海馬體突觸中GluR1 S845位點磷酸化水平顯著升高；（D）蟲草素和丙咪嗪處理組小鼠前額葉皮層和海馬體突觸中GluR1 S845位點磷酸化水平顯著升高。

2.3.4 蟲草素的快速抗抑郁效果與神經興奮藥物不同

一些神經興奮性藥物，如可卡因（cocaine）或安非他命（amphetamine）也具有快速抗抑郁效果，但相關研究均顯示這類藥物存在嚴重的興奮性神經毒性，能造成受試者強烈的藥物成癮性[60,61]，并伴有不同程度的運動亢進（locomotor hyperactivity）狀態[62]，且在停藥期間會導致個體出現抑郁癥狀[63,64]。Labonte等使用安非他命腹腔注射（1.5 mg/kg）青春期雄性SD大鼠，開野實驗發現安非他命處理組大鼠總體移動距離較生理鹽水對照組升高了約25%，成顯著性差異[62]，說明安非他命的快速抗抑郁效果可能與其引起的個體運動亢進狀態有關。我們的研究發現[40]，12.5 mg/kg和5 mg/kg兩個劑量蟲草素連續腹腔注射小鼠3天后，開野實驗結果顯示，蟲草素處理組小鼠在總移動距離和中間區域移動距離與生理鹽水對照組相比無統計學差異（圖6A和6B），提示蟲草素和安非他命等神經興奮性藥物不同，并不會導致小鼠出現運動功能亢進的現象。此外，連續使用蟲草素腹腔注射并未導致小鼠體重出現顯著變化（圖6C）。

圖5 AMPA特異性拮抗劑GYKI 52466有效地抑制蟲草素在小鼠中的快速抗抑郁效果。單因素方差分析（Tukey檢驗，★:p＜0.05,★★:p＜0.01,★★★:p＜0.001）。

圖6 蟲草素連續腹腔注射CD-1小鼠3天后進行開野實驗（OFT）。ANY-maze動物行為分析系統記錄并分析實驗過程中小鼠的總移動距離和在中心區域的移動距離。單因素方差分析各處理組間統計學差異性。（A）開野實驗中小鼠總體移動距離；（B）開野實驗中小鼠在中心區域移動距離；（C）各組小鼠連續注射藥物5天體重變化情況。

3 結論與展望

中醫藥現代化建設，科學地使用中醫藥產品已經上升為中國的大健康國家戰略。精準保健、精準醫療，對于慢性病的預防和診療有十分重要的意義。日本和韓國在現有的國際中醫藥產業中占據主要地位，而中國僅僅作為主要的原料藥出口國。為了將中國的中醫藥發揚光大，更好的推進中醫藥現代化進程，以適應當代社會和國際化的發展需求，研究出符合國際主流標準的優質高效、安全穩定、質量可控的新型現代化中藥，我們應該做好兩件事情，一是中藥有效成分的分析研究，二是中藥有效成分的量效關系研究。

目前臨床使用的抗抑郁藥物多為作用于單胺類（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺）神經遞質的選擇性再攝取抑制劑，其抗抑郁作用機制較為相同。而這些常用抗抑郁藥物均存在起效慢且副作用嚴重等缺陷。所以，研發在生物學機制和作用機理上有所突破的新型抗抑郁藥物顯得尤為重要。蟲草素是傳統中醫藥材冬蟲夏草中最為主要的生物活性物質。研究發現蟲草素在小鼠行為學實驗中具有快速且穩定的抗抑郁效果，并通過大量分子實驗進一步證實其抗抑郁效果與調節AMPA受體介導的神經突觸可塑性相關。這一發現將對研發起效快、效果好且更為安全的新型抗抑郁藥物提供參考依據。這些中藥有效成分的量效關系研究，將對科學、有效地使用中醫藥產生深遠地影響，為推動中醫藥現代化進程和人類的健康事業發展做出應有的貢獻。

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Cordycepin Produces An Antidepressant Effect Via Activating Synaptic Plasticity

Bai Li,Shaolei Luo,Yangyang Hou,Tangxin Gao,Jing Du
(Medical college,Yunnan University,Kunming 650091,China)

Available antidepressants are based on the tricyclic and monoamine oxidase inhibitor which were discovered more than sixteen years ago.These antidepressants were found to promote serotonin or noradrenaline function in the brain to produce a antidepressant effect.Although newer agents are more specific,but unfortunately,the issues of slower effect,low-response rate and side-effect are still unsolved.Cordycepin is the main effective component of Cordyceps Militaris which has been used as a Chinese herb and food for hundreds of years.This review summarizes the antidepressant effect and the involved mechanisms of Cordycepin,and provides a novel concept on the research and development of antidepressants by using Chinese herb.

Traditional Chinese medicine,Cordycepin,Antidepressant effect,Synaptic plasticity.

10.11842/wst.2017.07.008

R74

A

2017-07-22

修回日期：2017-07-22

＊ 云南省科技廳云南省高端科技人才引進項目（2012HA004）：云南省科技廳云南省高端科技人才引進項目，負責人：杜靜；國家自然科學基金委（31560274）：FKBP51在糖皮質激素調節線粒體功能和線粒體蛋白轉錄因子表達中的作用，負責人：杜靜；國家自然科學基金委（31650005）：腺苷受體介導的神經免疫M1（炎癥）向M2（抗炎）狀態的轉變對抑郁和自殺相關行為的影響，負責人：杜靜。

＊＊ 通訊作者：杜靜，博士，教授，主要研究方向：神經精神藥理學；李白，博士，助理研究員，主要研究方向：神經精神藥理學。

（責任編輯：張 靜，責任譯審：王 晶）