鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析＊

劉述梅，周益凡，呂書勤＊＊，葉海濤，仝 菲

（1.新疆醫科大學中醫學院 烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區中醫醫院 烏魯木齊 830000）

鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌療效和安全性的Meta分析＊

劉述梅1，周益凡2，呂書勤2＊＊，葉海濤2，仝 菲2

（1.新疆醫科大學中醫學院 烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區中醫醫院 烏魯木齊 830000）

目的：系統評價鴉膽子油乳注射液結合吉西他濱聯合順鉑方案（Gemcitabine Plus Cisplatin，GP）治療非小細胞肺癌的臨床療效和安全性。方法：計算機檢索中國知網清華同方、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文摘、Pubmed等數據庫，并手工檢索相關領域雜志，時間從建庫至2017年03月。搜集關于鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗。結果：最終納入12項隨機對照試驗，共1 118例患者。Meta分析結果顯示：與單純GP方案相比，鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌在部分緩解率[OR=1.59，95%CI（1.23，2.05），P=0.000 4]、總緩解率[OR=1.72，95%CI（1.33，2.22），P＜0.000 1]、KPS（Karnofsky）評分改善[OR=2.59，95%CI（1.96，3.43），P＜0.000 01]、KPS 評分惡化[OR=0.33，95%CI（0.25，0.46），P＜0.000 01]、骨髓抑制發生率[OR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P＜0.000 01]、胃腸道不良反應發生率[OR=0.46，95%CI（0.23，0.91），P=0.03]方面具有統計學意義。結論：鴉膽子油乳結合GP方案可增加臨床療效、降低骨髓抑制及胃腸道不良反應的作用。

鴉膽子油乳注射液 非小細胞肺癌 化療 隨機對照試驗 Meta分析

肺癌（Lung Cancer）是呼吸系統常見的惡性腫瘤，其發病率逐漸升高，每年約有1000萬名患者被確診為肺癌[1]，肺癌按組織學分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中約80%～85%的患者為非小細胞肺癌（Nonsmall Lung Cancer，NSLC）。早期NSLC患者多在體檢時被發現，大多采用手術治療，但仍有大部分患者確診時已經進入中晚期。中晚期NSLC患者的主要治療方法采用化療方案，但其所產生的不良反應不可忽視，比如骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害等不良反應。這些不良反應給NSLC患者帶來了痛苦，進而影響其后續的治療。吉西他濱聯合順鉑方案（Gemcitabine Plus Cisplatin，GP）是目前治療NSLC主要化療方案之一。吉西他濱是具有廣譜抗腫瘤作用，屬于二氟核苷類抗代謝腫瘤藥物[2]。順鉑為細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，屬于經典的抗腫瘤藥物[3]。由吉西他濱和順鉑組成的GP方案是非小細胞肺癌化療的首選方案，在臨床上應用廣泛。中草藥鴉膽子成熟果實的提取物屬于苦木科植物，是一種具有靶向性的純中藥抗癌藥物[4,5]。近年來國內臨床上報道了鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌的隨機對照研究。本研究采用循證醫學指導原則，采用Meta分析的方法評價鴉膽子油乳注射液結合GP化療方案的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 納入標準

（1）研究對象：所有研究對象均經病理學或組織學診斷為NSLC的患者，年齡和性別不限，接受聯合化療方案或單純化療方案的時間＞1個周期，預期生存期≥3個月。

（2）研究類型：隨機對照試驗研究；

（3）干預措施：對照組為單純GP化療方案，試驗組為鴉膽子油乳注射液結合GP方案。

（4）結局指標：主要結局指標包括：①臨床療效評價：完全緩解（Complete Remission，CR）、部分緩解（Partial Remission，PR）、總緩解率（CR+PR），以上測量指標根據WHO標準或者參照實體瘤療效評估標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）；②生活質量評分（Karnofsky評分）分為三類：改善（KPS評分提高≥10分）、穩定（KPS評分波動＜10分）、惡化（KPS評分降低≥10分）；③不良反應包括胃腸道不良反應和骨髓抑制等。其中胃腸道不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉等；骨髓抑制主要為白細胞降低，根據WHO急性與亞急性發應分為0-IV度。

1.1.3 排除標準

（1）無對照組的描述性報告研究；（2）數據錯誤、不全或無原始數據；（3）統計學分析違反原則；（4）綜述、動物實驗、非隨機對照試驗和重復性文獻等。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索方法

計算機檢索中國知網清華同方、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文摘、Pubmed等數據庫，檢索日期截止至2017年03月。中文檢索式：（非小細胞肺癌or肺癌）and（鴉膽子油乳注射液or鴉膽子）；英文檢索式 ：“BruceaJavanica”、“lung cancer”、“non-small cell lung cancer”。按照關鍵詞進行文獻檢索，利用endnote對文獻進行管理，篩查并剔除重復性文獻復文獻篩查。

1.2.2 文獻質量評價方法

采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.3.3 RCT的4條質量評價采用Jadad質量評分進行評價，RCTs分為1-5分（1-2分為低質量研究，3-5分為高質量研究）。兩位研究者各自通過閱讀文獻的全文，對文獻進行質量評價，如遇到不一致的評價結果，由兩人共同討論解決，意見一致后方可通過。

1.2.3 統計學分析

利用RevMan 5.3.3軟件對數據進行Meta分析，首先進行異質性檢驗，I2值＞56%，認為異質性大，I2＜31%，認為異質性較小，具有同質性。計數資料用相對危險度（OR）統計量，以95%CI表示。對同質性較好的文獻進行Meta分析，若結果異質性較小，則采用固定效應模型，若異質性較大則采用隨機效應模型；如文獻數量充分，可行漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過計算機檢索相關數據庫，共獲得文獻551篇，利用endnote X6軟件對數據庫文獻進行文獻管理，并剔除重復性文獻313篇，然后通過閱讀全文評價后，最終納入12篇文獻，均為中文文獻。納入文獻基線特征見表1，文獻質量學評價結果見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 療效評價

（1）兩組患者完全緩解率比較分析

11項研究[7-13,15-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較小（CR：P=0.90，I2=0%)故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示兩組在完全性緩解率方面未見明顯統計學差異[OR=1.54，95%CI（0.83，2.86），P=0.17]（圖1）。

圖1 試驗組和對照組完全緩解率的Meta分析森林圖

（2）兩組患者部分緩解率比較分析

11項研究[7-13,15-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較小(PR：P=0.75，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示兩組在部分緩解率方面具有統計學意義[OR=1.59，95%CI（1.23，2.05），P=0.000 4]。這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC的部分緩解率是單純GP方案治療NSLC的1.59倍（圖2）。

圖2 試驗組和對照組部分緩解率的Meta分析森林圖

（3）兩組患者總緩解率比較分析

11項研究[7-13,15-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較小(CR+PR：P=0.89，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示兩組在總緩解率方面具有統計學意義[OR=1.72，95%CI（1.33，2.22），P＜0.000 1]。這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC的總緩解率分別是單純GP方案治療NSLC的1.72倍（圖3）。

表2 納入文獻質量學評價

圖3 試驗組和對照組總緩解率的Meta分析森林圖

2.2.2 生活質量（KPS評分）

（1）兩組患者生活質量穩定期比較分析

有10項研究[7,8,10-12,14-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較大(P=0.08，I2=42%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示兩組在KPS評分穩定方面未見明顯統計學差異[OR=0.91，95%CI（0.60，1.36），P=0.64]（圖4）。

圖4 試驗組和對照組的生活質量穩定期的Meta分析森林圖

（2）兩組患者生活質量改善比較分析

10項研究[7,8,10-12,14-18]報道了生活質量改善（KPS評分≥10分），由于各研究見無異質性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效應模式。Meta分析結果顯示：兩組患者在KPS評分改善方面具有統計學意義[OR=2.59，95%CI（1.96，3.43），P＜0.000 01]，這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案在治療生活質量改善方面高于對照組（圖5）。

（3）兩組患者生活質量惡化比較分析

10項研究[7,8,10-12,14-18]報道了生活質量惡化（KPS評分降低≥10分），由于各研究見無異質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模式。Meta分析結果顯示：兩組患者在KPS評分惡化方面具有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.25，0.46），P＜0.000 01]。這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在生活質量惡化方面低于對照組（圖6）。

2.2.3 不良反應

（1）骨髓抑制

有10項研究[8-11,13-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較小(P=0.29，I2=16%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示兩組在骨髓抑制發生率方面具有統計學意義[OR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P＜0.000 01]（圖7）。這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在骨髓抑制發生率具有統計學差異，試驗組優于對照組。

圖5 試驗組和對照組的生活質量改善的Meta分析森林圖

圖6 試驗組和對照組的生活質量惡化的Meta分析森林圖

圖7 試驗組和對照組的骨髓抑制發生率的Meta分析森林圖

（2）胃腸道不良反應

有6項研究[11,13,15-18]報道了療效評價，異質性檢驗示各項研究間異質性相對較小(P=0.02，I2=63%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示兩組在胃腸道不良反應發生率方面具有統計學意義[OR=0.46，95%CI（0.23，0.91），P=0.03]（圖8）。這表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在降低胃腸道不良反應發生率方面具有統計學差異，試驗組優于對照組。

2.2.4 發表偏倚分析

本研究納入12篇文獻[7-18]中，有11篇報道了總緩解率，對11篇文獻制作漏斗圖，結果如下圖顯示，漏斗圖中線靠近縱坐標，與縱坐標有交叉，數量集中在頂部，左右對稱，表明本研究發表偏倚較小（圖9）。

圖8 試驗組和對照組的胃腸道不良反應發生率的Meta分析森林圖

圖9 試驗組和對照組的漏斗圖

3 討論

中西醫結合治療是目前NSLC的主要治療方法之一，中醫藥在抗腫瘤方面有了新的突破，鴉膽子油乳注射液是由鴉膽子提取物，研究證實其具有抗腫瘤的作用[19]，提高患者的生活質量，在臨床上得到了廣泛應用。鴉膽子油是鴉膽子油乳注射液的主要成分。在體外，鴉膽子油乳劑具有殺死非小細胞的潛在能力肺癌細胞[20]。鴉膽子油乳劑的抗癌活性可能歸因于以下屬性：誘導細胞凋亡[21]，干擾細胞周期]，破壞細胞能量代謝，抑制表達血管內皮生長因子這種抗癌藥物的機制知之甚少。鴉膽子油乳注射液作為中藥鴉膽子的一種提取物，已被廣泛應用于NSLC患者治療中。近年來，臨床實踐結果表明鴉膽子油乳注射液聯合GP不僅改善了患者的生活質量，降低化療后不良事件的發生率[22]。我們通過薈萃分析提供客觀證據支持鴉膽子油乳注射液結合GP方案的臨床療效。

本研究對鴉膽子油乳注射液結合GP化療方案對NSLC患者臨床療效和安全性進行系統評價，結果顯示：（1）臨床療效方面：鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療非小細胞肺癌在完全緩解率方面，差異無統計學意義；在部分緩解率方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC的部分緩解率是單純GP方案治療NSLC的1.59倍；在總緩解率方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC的總緩解率分別是單純GP方案治療NSLC的1.72倍；在KPS評分穩定方面未見明顯統計學差異（P＞0.05）；在KPS評分改善方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案在治療生活質量改善方面高于對照組；在KPS評分惡化方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在生活質量惡化方面低于對照組。（2）在不良反應方面：在骨髓抑制發生率方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在骨髓抑制發生率具有統計學差異，試驗組優于對照組；在胃腸道不良反應發生率方面具有統計學意義（P＜0.01），表明鴉膽子油乳注射液結合GP方案治療NSLC在降低胃腸道不良反應發生率方面具有統計學差異，試驗組優于對照組。

本系統評價所納入的研究文獻質量均低下，有7篇文章[7,8,11,12,16-18]僅提到“隨機”字樣，有5篇[9,10,13-15]文獻采用了隨機數字表法或機械抽樣。大多數文獻對隨機方法的應用僅僅只是提到，未明確指出具體的隨機方法。所有隨機方案均未提及分配隱匿，容易導致偏倚的發生。

目前，國內相關臨床研究文獻方法學均低下，其研究結果的可信度低，今后應開展多中心、大樣本的隨機對照試驗研究，以提供更具說服力的證據。

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2 陳俊,陶慶松,龐林榮,等.艾迪與鴉膽子油乳聯合GP化療方案治療非小細胞肺癌的療效分析.中華中醫藥學刊,2012,30(11):2455-2457.

3 廖亞勇.鴉膽子聯合NP方案綜合治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察.遼寧醫學院學報,2016,37(2):37-38,43.

4 耿國軍,余海彬,于修義,等.鴉膽子油乳對肺癌細胞的抑制作用.中國醫院藥學雜志,2016,36(4):300-304.

5 陳果,李蔚,李小惠.鴉膽子苦醇抑制人非小細胞肺癌A549細胞轉移的機制.中國老年學雜志,2016,36(16):3897-3899.

6 Higgins Jpt Green S(Editors).2011.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[updated march 2011].The Cochrane Collaboration,2011:Available from www.cochrane-handbook.org.

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8 劉倩倩,沙莎,高志位.鴉膽子油乳注射液聯合GP方案治療中晚期非小細胞肺癌臨床觀察.中國保健營養,2016,(2):271-271,272.

9 椰慧楠,秦寶麗,宿朦,等.鴉膽子油乳聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果.中醫藥導報,2015,21(7):35-38.

10王令成,門雪琳,高順翠.鴉膽子油乳聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.醫學綜述,2015,21(5):879-881.

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12孫秀紅,高平,何義鳳,等.鴉膽子油結合GP方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究.中醫學報,2014,29(B07):302.

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14王錫恩,周強,徐正陽,等.鴉膽子油乳聯合GP方案治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究.中華中醫藥學刊,2012,30(10):2260-2263.

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20 Zhao L,Li C,Zhang Y,et al.Phytochemicaland biological activities of an anticancer plantmedicine:Bruceajavanica.Anticancer Agents Med Chem,2014,14(3):440-458.

21 Wang F,Cao Y,Liu H Y,et al.Experimental studies onthe apoptosis of HL-60 cells induced by Brucea javanica oilemulsion.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2003,28(8):759-762.

22 Xu W,Jiang X,Xu Z,et al.The efficacy of bruceajavanica oil emulsion injection as adjunctive therapy for advanced non-small-cell lung cancer:A meta-analysis.Evid Based Complement Alternat Med,2016,2016:5928562.

Clinical Efficacy and Safety of Brucea javanica Oil Emulsion Injection Combined with GP Regimen Treating Non-small Cell Lung Cancer:AMeta-analysis

Liu Shumei1,Zhou Yifan2,Lv Shuqin2,Ye Haitao2,Tong Fei2
(1.College of Traditional Chinese Medicine,Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China;2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi,830000,China)

This study was aimed to systematically evaluate the clinical efficacy and safety of brucea javanica oil emulsion injection combined with gemcitabine plus cisplatin(GP)regimen in the treatment of non-small cell lung cancer.Literatures were retrieved from databases of CNKI,Wanfang database,VIP,CBM,Pubmed from the date of database establishment to March 2017.Journals on related fields were also manually searched.The randomized controlled trials(RCTs)of brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen in the treatment of non-small cell lung cancer were collected.The results showed that there were 12 included RCTs with 1 118 patients.The meta-analysis results showed that compared with single using of GP regimen,there were statistical significance in the partial remission rate[OR=1.59,95%CI(1.23,2.05),P=0.000 4],the total remission rate[OR=1.72,95%CI(1.33,2.22),P＜0.000 1],the KPS(Karnofsky)score improvement[OR=2.59,95%CI(1.96,3.43),P＜0.000 01],the deterioration of KPS score[OR=0.33,95%CI(0.25,0.46),P＜0.000 01],the incidence of bone marrow suppression[OR=0.48,95%CI(0.35,0.65),P＜0.000 01],and the incidence of gastrointestinal adverse reactions[OR=0.46,95%CI(0.23,0.91),P=0.03]by brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen in the treatment of non-small cell lung cancer.It was concluded that brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen can increase clinical efficacy,decrease myelosuppression rate and gastrointestinal adverse reactions.

Brucea javanica oil emulsion injection,non-small cell lung cancer,chemotherapy,randomized controlled trials,meta-analysis

10.11842/wst.2017.07.027

R273

A

2017-03-26

修回日期：2017-05-25

＊ 國家自然科學基金委地區科學基金項目（81460689）：新疆肝癌脾虛濕盛證的代謝組學研究，負責人：呂書勤。

＊＊ 通訊作者：呂書勤，博士，教授，主任醫師，博士生導師，主要研究方向：重癥及腫瘤內科中西醫研究。

（責任編輯：吳 朦，責任譯審：王 晶）