真實世界中醫肝病臨床研究體系構建與應用探索＊

李曉東，巴元明，劉建忠，吳輝坤，涂遠超**，盛國光

（1.湖北省中醫院 武漢 430061；2.湖北省中醫藥研究院 武漢 430074；3.湖北中醫藥大學 武漢 430065）

真實世界中醫肝病臨床研究體系構建與應用探索＊

李曉東1,2，巴元明1,2，劉建忠1,2，吳輝坤1,2，涂遠超1,2**，盛國光1,2

（1.湖北省中醫院 武漢 430061；2.湖北省中醫藥研究院 武漢 430074；3.湖北中醫藥大學 武漢 430065）

為了更好地開展國家中醫臨床研究基地重點病種建設與中醫醫療與臨床科研信息共享系統（以下簡稱“共享系統”）建設，湖北省中醫院構建了研究型門診。研究型門診以“真實世界中醫臨床科研范式”為建設理念，從臨床研究、健康管理、特色診療三個方面進行真實世界中醫肝病臨床研究體系構建模式的探索與應用，為研究型門診及研究型醫院的建設提供參考。

共享系統 真實世界 研究型門診 中醫肝病臨床研究體系

2013年8月，中國研究型醫院高峰論壇在西安召開，會議以“融合、轉化、創新、發展”為主題，對研究型醫院建設理論進行探討，交流研究型醫院建設經驗。研究型醫院自2004年由解放軍總醫院率先開展創建以來，全國數百家醫院加入到創建中來，更有一批大型綜合醫院將其作為戰略發展目標。研究型醫院的建設宗旨是質量建設與內涵發展，著重強調臨床和科研并舉，以持續提高臨床療效為目的。自2012年以來，在國家中醫臨床研究基地建設過程中，我院探索了肝病研究型門診構建模式[1]，其構建思路與研究型醫院的建設宗旨相符合，是我院建設研究型醫院的一種有效探索與成功典例。研究型門診以“真實世界中醫臨床科研范式”為建設理念，包含臨床研究、健康管理及特色診療三個體系，其中臨床研究體系是研究型門診構建的重中之重，亦是研究型醫院建設的核心。臨床研究體系構建主要包含標準規范中心建設、結局評估中心建設、臨床數據中心建設及真實世界醫學倫理，本文就其建設內容進行闡釋，交流經驗。

1 標準規范中心建設

高度結構化的電子病歷模板是共享系統建設的核心，其標準化與規范化建設程度直接決定了共享系統的建設成敗。標準化的術語研究規范了臨床術語的表達，解決了臨床術語表達隨意、雜亂的問題，有利于數據的采集與利用。高度結構化的電子病歷模板制定與規范化的術語應用，其核心是為了臨床研究服務，那么研制基于共享系統的臨床研究方案十分重要，該方案的縝密與嚴謹程度直接決定了臨床研究的結果。

為了對結構化的電子病歷模板、術語、臨床研究方案等標準化內容進行管理，我們研制了標準規范管理系統，提高了管理水平。

1.1 基于共享系統的術語研究

在國家中醫臨床研究基地建設工作中，為更有針對性地對我院基地重點研究病種——肝病的臨床、科研工作進行有效支撐，必須遵循中醫學理論體系，建立統一、科學的中醫肝病臨床基本術語標準，以有效提升中醫結構化電子病歷的工作效率，保障由電子病歷系統采集的臨床信息的標準化，確保能夠得到高質量、可分析的數據，為后期的科研工作奠定堅實的基礎[2]。

中醫臨床的術語使用靈活多變，不同的醫生具有不同的習慣性語言描述方式，中醫臨床術語標準和規范是結構化中醫臨床信息采集和數據挖掘、分析利用的基礎[3]。中醫肝病臨床術語制定分別以人民衛生出版社、上海科學技術出版社《中醫內科學》教材、中國中醫藥出版社、現行國家標準、行業標準以及現代肝病臨床相關文獻資料為基礎，并根據總課題組對術語規范編制的原則及要求，進行全面系統整理，建立《中醫肝病臨床基本術語集》，基本涵蓋中醫肝病臨床所涉及到的名詞術語，并將術語應用到結構化電子病歷模板中。

中醫肝病臨床基本術語分為兩大類，即主體臨床術語和屬性術語，主體臨床術語共27種，屬性術語共10種。主體臨床術語包括癥狀、體征、其他異常臨床所見、傳播途徑、誘因、中醫病因、中醫病機、中醫病位、中醫病性、預后、病勢轉歸、中醫疾病診斷、中醫證候診斷、檢查結果、西醫疾病診斷、中醫治則、中醫治法、西醫治法、中成藥、中藥飲片、方劑、西藥、穴位、治療結局、操作方法、中醫舌象、中醫脈象。屬性術語包括程度、因素、特征、頻次、時間、量的變化、性質、分型和分期、部位、陰性判斷[4]。

《中醫肝病臨床基本術語集》的創新之處在于：①《中醫肝病臨床基本術語集》在研究中結合重點研究病種特點，增加了傳播途徑這一類主體臨床術語；②依據《中醫癥狀學》研究成果，結合臨床資料對每個標準術語進行了準確的釋義，列舉其同義詞，賦予部位、性質等屬性因素。使得術語在確定概念的基礎上，妥善處理了臨床上各種術語混淆、近義等關系，使之盡量達到規范的目的；③《中醫肝病臨床基本術語集》結合重點研究病種，在結構安排、術語內容側重上滿足中醫肝病?？票孀C特色，滿足國家中醫藥管理局對中醫肝病辯證分型要求以及我科診療常規。

1.2 基于共享系統的高度結構化電子病歷模板研究

電子病歷是指醫務人員利用計算機信息技術，以電子數據為載體，記錄患者發病情況、病情變化和診療過程的病案，它是臨床診斷、治療、科研、教學的基礎資料[5]。電子病歷模板是構建電子病歷系統的基礎，主要用于進行醫療記錄和基本結構設置[6]。高度結構化電子病歷模板的存在，將使操作人員高效、準確地完成病歷錄入[7]，提高醫療記錄質量及效率，并滿足臨床和科研需求。肝病科通用模板的制定，包括病歷模板和段落模板，主要供肝病科門診和住院部醫師使用，以規范數據采集行為。

圍繞我院國家中醫臨床研究基地建設重點研究病種——慢性乙型肝炎（肝著），結合其辨證分型，將病機分析、證候與量表、治則、參考方藥等整合到通用模板中，形成病證結合的科室模板，包括病證結合的入院記錄模板和首次病程記錄模板[8]。各臨床醫師再按照病證結合模板制作成個人模板，形成方便快捷的電子病歷模板集。全結構化電子病歷要求既要符合臨床需要，又要滿足科研需求，這是臨床科研一體化的體現。

本技術規范的特點是構建了病證結合、術語規范與高度結構化的電子病歷模板及其模板集。解決了臨床科研信息共享系統規范化與結構化數據采集問題，尤其是完善了四診信息的采集，體現了中醫信息采集的特色，有利于數據的挖掘與分析。

1.3 標準規范管理系統研究

本項目構建了一個標準信息管理系統。該系統圍繞共享系統臨床科研一體化需求，以基地重點病種研究收集的標準、教材、編制的技術規范為基礎，對相關標準信息進行管理和利用。本系統根據標準管理的內容分為標準庫管理系統、教材庫管理系統、數據元庫管理系統、專家庫管理系統和后臺管理等五個子系統。該系統的建立，能夠滿足醫護人員以及科研人員隨時查詢本基地重點病種的術語、模板以及標準和規范文檔等基礎信息的需要，并且工作人員在使用共享系統以及撰寫科研文檔時，還可以通過快捷輸入法在任意位置插入所需的術語。其結構及功能見圖1。

2 結局評估中心建設

對臨床干預措施的評估主要包括有效性、安全性和衛生經濟學評價三個方面。據此，目前臨床常用的結局評估指標主要分為有效性、安全性和衛生經濟學指標，此外，對患者滿意度的評估和出于研究者興趣的自我定義結局指標暫歸于其他類型。

生物樣本庫建設是結局評估中心建設的重要部分。高質量的臨床樣本是開展重大疾病基礎與臨床研究的寶貴資源與重要環節之一。2013年9月至2014年2月，我們選取了湖北省中醫院肝病研究型門診與病房的75位慢性乙型病毒性肝炎患者為研究對象，并填寫了《治療效果評估》表。該表內容包括患者告知書、患者一般信息、首次就診日期、主訴、中醫證候積分量表、理化檢查結果、診斷、治療方法、復診時間、治療效果評估、治療效果滿意度等。

結局評估中心的工作重點就是協助臨床醫生制定結局評估方案，開展結局評估。我們已經組織臨床醫生對我科開展的特色治療、院內制劑等進行了結局評估，如吳茱萸敷貼涌泉穴改善睡眠的有效性評估、消脹散敷貼涌泉穴改善氣滯濕阻型鼓脹腹脹癥狀的有效性評估等。

圖1 標準信息管理系統結構及功能圖

3 臨床數據中心建設

3.1 數據管理

數據管理的宗旨在于統一和規范數據中心的信息內涵，指導數據中心數據庫及相關管理信息系統的設計開發，支持與相關衛生服務活動以及其它信息資源庫間的數據交換與共享，同時為國家中醫藥數據中心的全面展開做好相應的基礎工作。

數據管理主要從事方法學研究、計算機運用，由數學、統計等專業人員組成，以專職人員形式配備臨床研究專職人員、數據管理專職人員各一名，主要負責中心數據標準的編制，應用軟件系統運維及臨床數據的采集、匯交、建模挖掘等數據管理及服務工作，保障中心工作穩定常態運行。

3.2 數據利用

數據利用是一個對數據處理、展示等的一系列過程，主要工作環節包括數據預處理、數據清理、數據規范化、數據轉換、數據統計分析、數據展示、數據匯交、匯交數據的審核與保管等。我們對湖北省中醫院2002-2013年診斷為慢性乙型肝炎的住院患者進行了用藥規律和中醫證候規律的研究，應用臨床科研信息共享系統結構化電子病歷對患者病歷數據進行采集，每年收錄100例，共1200例。在1200例慢性乙型肝炎住院患者中共采集中藥處方1200首。利用臨床科研一體化技術平臺及復雜網絡技術[9]統計得出：所用中藥188種，累計使用中藥18952頻次。從數據中可以看出慢性乙型肝炎最常用的5味中藥是茯苓、茵陳、白術、丹參、郁金，其中茯苓應用687頻次，占總中藥處方比例57.25%；茵陳585頻次，占48.75%；白術547頻次，占45.58%；丹參488頻次，占40.67%；郁金407頻次，占33.92%。前20味常用中藥分別為：茯苓、茵陳、白術、丹參、郁金、白花蛇舌草、連翹、麥芽、甘草、半夏、陳皮、谷芽、柴胡、黃芩、車前草、枳實、薏苡仁、厚樸、赤芍、太子參。對中藥方劑進行統計，得出臨床慢性乙型肝炎常用方劑有：小柴胡湯、四逆散、柴胡疏肝散、五苓散、茵陳蒿湯、茵陳五苓散、一貫煎、四君子湯等[10]。中醫證候規律研究得出：在慢性乙型肝炎患者主要癥狀中，乏力所占比重最高，為65.50%；肝郁脾虛證和濕熱蘊結證是慢性乙型肝炎兩大主要中醫證型，所占比重最大分別為占53.41%、28.33%[11]。

3.3 軟件開發

根據臨床數據中心建設的需要，提出軟件開發需求。數據中心的軟件系統為整個數據中心的技術核心，主要分為模塊層、平臺層、應用層及表示層四個層次（如圖2）。其中，模塊層定義了兩類數據中心的功能，首先是多個基本功能的封裝，每個模塊只是針對數據中心數據的某一特定操作或任務進行定義，同時每個模塊的設計具有較高的可復用性。其次，該層定義了平臺集成管理功能，通過此功能將小粒度的基本功能模塊根據平臺層的業務需求進行集成，為系統上層提供可靠的功能服務及高質量數據。平臺層用于對數據中心數據進行高效的管理和利用，需要研發一系列的應用管理軟件，通過分別調用模塊層不同的功能集成模塊來實現。應用層是定義了數據中心與表示層的功能接口，用戶通過應用層根據不同的數據需求設計相應的軟件訪問各個平臺提供的業務接口，在獲得相應的組織機構授權后獲得數據中心所提供的功能服務。表示層將通過B/S模式（網站）實現同各類用戶間的交互。

圖2 數據中心軟件系統層次結構

4 系統運維管理

數據中心運維管理，是一個數據中心的基礎設施建設完成之后，整個中心處于運行狀態時對運行環境（包括基礎設施、數據庫、應用系統等）進行的維護與管理，包括應用系統的運維管理、商品型應用軟件管理、開發型應用軟件管理,、軟件維護及補丁管理、安全管理等

數據庫運維管理是數據中心運維管理工作的重中之重，大量數據的存儲、共享、訪問和修改都是通過數據庫系統來實現，數據庫作為信息的聚集體是數據中心的核心，所以對數據庫進行管理和維護，保證數據的安全性、完整性、有效性是數據庫運維的關鍵。

一個完備的運維管理系統能夠24×7全天候檢測網絡、服務器、數據庫、各種軟件系統及硬件設施，及時發現可能出現的問題，并通過有效方式報告給運維管理人員，以便運維管理人員可以及時排除故障，避免造成重大損失。同時在日常運維過程中，運維人員還應根據數據中心需求的變化或功能擴展的需要或外界環境的變化等，不斷更新數據中心的維護計劃并予以實施。

5 真實世界醫學倫理

現代醫學倫理最基本的倫理學原則為：病人利益第一、尊重病人、公正。病人利益第一這個原則要求醫務人員不僅在主觀上、動機上，而且在客觀上、行動效果上對病人確有助益，又不傷害病人，即有義務不去有意地或因疏忽大意而傷害病人。尊重病人首先是尊重病人的自主權利（有權利就關于自己的醫療問題作出決定），這一原則要求，醫務人員或研究人員在試驗或實驗前取得受試者的知情同意。受試者在作出接受實驗的決定前，應知道實驗的性質、持續時間和目的、方法和手段、可能發生的不方便和危害，以及對他的健康和個人可能產生的影響。公正的形式原則指在形式上要求對在有關方面相同的人要同樣對待，對在有關方面不同的人應該不同對待。這些有關方面可以是個人的需要、能力、已經取得的成就，或已經對社會作出的貢獻、對社會可能作出的潛在貢獻等，公正原則在討論醫療衛生資源的宏觀分配和微觀分配時十分重要。

真實世界醫學倫理既要遵循現代醫學倫理的基本原則，同時也要充分考慮和醫療同步進行并通過數據和受試者（患者）聯系的獨特性[12]。在這個原則的指導下，依托醫院倫理平臺（湖北省中醫院倫理委員會通過了SIDCER認證），開展真實世界醫學倫理工作。制定肝病研究型門診患者就診知情同意書，并通過醫院倫理審查，對于同意簽署知情同意書的患者，留取樣本進生物樣本庫，并聯合健康管理中心進行健康檔案建立與隨訪，定期進行結局評估。

6 真實世界中醫肝病臨床研究體系的應用

真實世界中醫肝病臨床研究體系，是以共享系統為基礎，以數據利用為核心技術，數據集成為關鍵環節，通過建立有效的組織管理措施，對肝病患者進行長期的健康管理隨訪工作，為患者提供病情監控、健康宣教，實現動態監控，幫助患者學會自我管理，提升自我效能，提高生活質量[13]。同時，充分利用生物樣本資源庫，進行應用基礎研究。

目前，我們已經相繼開展了基于共享系統的慢性乙型肝炎及其相關疾病（肝硬化、肝癌）證治規律研究、基于毒痰瘀虛理論的中醫藥治療肝硬化的療效比較數據挖掘研究、基于共享系統的隊列研究、基于共享系統的回顧性研究、基于生物樣本庫的真實世界中醫臨床研究、基于真實世界的病例對照研究、基于共享系統的疾病預測模型研究等。

7 討論

肝病研究型門診建設，以真實世界中醫臨床科研范式為理論指導。真實世界中醫臨床科研范式的中心內容是“以人為中心，以數據為導向，以問題為驅動，醫療實踐與科學計算交替，從臨床中來，到臨床中去”[14]，其本質就是通過臨床研究，實現“從臨床中來，到臨床中去”，因此構建臨床研究體系，是將這一理論進行實踐的有力保證。

根據研究型門診“臨床醫療、臨床科研、健康管理”的三大功能，我院研究型門診成立三大中心，即臨床研究中心、健康管理中心、特色診療中心，以實現研究型門診的常態化運作，臨床研究才得以持續性發展。臨床研究中心建設是研究型門診建設的核心，特色診療中心與健康管理中心為臨床研究中心提供了支撐條件，是研究型門診構建必不可少的部分，“三個中心”涵蓋了研究型門診建設的基本內容，體現了中醫臨床科研范式的基本特征。

共享系統是基于臨床科研一體化理念，利用現代信息技術，在標準化、規范化的基礎上，充分整合計算機、數理統計、數據挖掘、人工智能等方法構建的中醫臨床研究的技術平臺[15]?；谶@一概念，我院在研究型門診構建過程中形成了我們的臨床研究體系：①將術語、模板、方案的研究內容進行標準規范研制，并研發標準信息管理系統，成立標準規范中心；②構建了數據管理室、數據采集室、數據挖掘室及系統運維室；③結合國家中醫藥管理局2013年“中醫藥防治重大疑難疾病臨床服務能力建設項目”關于數據分中心建設的要求，成立“湖北省中醫臨床數據中心”；④進一步整合結局評估與醫學倫理的建設內容，最終形成臨床研究體系。

數據中心是對原有的多個分散的單位數據進行大規模的合并，實現數據存放與管理的高度集中。醫學數據中心是數據中心的真子集，是指在一個相對集中的環境中構建一個以存儲和處理疾病人群臨床診斷治療信息為核心，覆蓋較多學科領域，面向區域內主要的臨床醫療機構、衛生行政主管部門和社會公眾的醫學數據資源共享平臺。區域性醫學數據中心的建設必須以病人為核心，采用先進的計算機技術與網絡技術，建成一個結構合理、網絡互通、功能完善、技術先進、實用方便的醫療衛生信息共享平臺，成為既能滿足區域內各級醫療機構臨床、科研、教學與管理等的需要，又能適應社會各階層需求的信息交流中心、信息管理中心與信息服務中心[16]。

臨床結局是指對健康狀態或疾病狀態在一定時間點上進行測量的結果，可以用一系列的測量指標來表達。評估就是明確干預措施所改善的是哪個層面的結局以及改變的量。結局評估是當前國內外研究的熱點，其必須從病人的觀點出發，樹立新觀念和使用恰當的評估工具，把以病人為中心的結局作為結局整體的特有部分進行評價。開展臨床結局評估具有重要的現實意義[17]：①評價臨床療效，如病死率、治愈率、緩解率、復發率、不良反應率、生存率等；②比較不同方法治療同一疾病時，哪種安全性最好，效果最優；③比較同一疾病不同治療方法的投人和產出比，從而確定哪種方法更經濟，以減少患者經濟負擔；④調查患者滿意度，提高醫療服務水平；⑤提供防治的決策依據，如精神心理因素不僅影響著乙肝發展和預后,也直接關系到藥物療效的好與差；⑥評價患者生存質量。

“共享系統”是中醫臨床研究的核心，其與標準規范、數據中心、臨床結局評估、臨床醫學倫理等共同構成了真實世界中醫臨床研究體系。真實世界中醫臨床研究體系的構建是為了更好的開展中醫臨床研究，如病例對照研究、隊列研究、證治效規律研究、名老中醫經驗傳承研究等。真實世界中醫臨床研究體系是實現大數據的平臺，是最能挖掘中醫藥自身發展規律的方法，是未來醫學尤其是中醫藥發展的必然趨勢。

2011年，由國家科技部、衛生部等10個部門聯合制定的《醫學科技發展“十二五”規劃》提出了醫學科技發展遵循“自主創新、重點前移、重心下移、加強轉化、系統整合”五項原則，并提出了醫學發展向健康促進轉變、組織模式向協同研究轉變、醫療服務向整合集成轉變、產業發展向自主創新轉變的要求，這就要求醫院必須要向研究型醫院進行轉型。那么如何構建研究型醫院，或者說研究型醫院的模式是什么，則是我們面臨的實際問題。我院在國家中醫臨床研究基地建設過程中，探索了肝病研究型門診構建模式并進行實踐，尤其是完善了臨床研究體系建設，或許為研究型醫院的構建尋找到了一種有效的模式。

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Construction and application of clinical research on liver disease of the real-world TCM

Huikun Wu1,2,Xiaodong Li1,2,Meng Ren1,2,Tangqing He1,2,Chenxia Lu3,Dengying Yan3
(1.Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;2.Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430074,China;3.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China)

Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine established research outpatient clinics tocontribute to the major disease-entity research conducted by the National Traditional Chinese Medicine ClinicalResearch Base and to the construction of the National Traditional Chinese Medicine Treatment and ClinicalResearch Information Sharing System.With a view of developing a“real-world traditional Chinese medicineclinical research paradigm,”these clinics explored the mode ofclinical research on liver disease of the real-world TCM from theaspects of clinical research,health management,and characteristics diagnosis and treatment.

shared system，real world，clinical research，Clinical research system of Chinese medicine liver disease

10.11842/wst.2017.07.011

R-33

A

2017-03-11

修回日期：2017-07-15

＊ 國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題（JDZX2012051）:中醫治療慢性乙型肝炎真實世界效果比較研究，負責人:李曉東。

＊＊ 通訊作者：涂遠超，主任醫師，碩士生導師，主要研究方向：中醫藥臨床研究方法學研究。

（責任編輯：張 靜，責任譯審：王 晶）