伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染療效觀察

張本山， 吳攀， 何姍， 宋娜

伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染療效觀察

張本山， 吳攀， 何姍， 宋娜

目的觀察伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染的療效和安全性。方法選取2010年1月至2016年1月湖南省兒童醫院血液內科收治的白血病侵襲性肺部真菌感染患兒43例為研究對象，隨機分為觀察組22例和對照組21例。對照組行兩性霉素B治療，觀察組行伏立康唑治療，比較兩組臨床療效、細菌清除率及用藥期間的不良反應(肝臟損害、低鉀血癥、腎臟損害、靜脈炎及消化道反應)。結果觀察組治療總有效率及細菌清除率分別為81.8%(18/22)、86.4%(19/22)，均顯著高于對照組52.4%(11/21)、57.1%(12/21)，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組不良反應發生率為13.6%(3/22)，顯著低于對照組42.9%(9/21)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論兒童白血病侵襲性肺部真菌感染采用伏立康唑進行治療，具有獲得良好的臨床效果。

白血病； 侵襲性肺部真菌感染； 伏立康唑； 兒童

白血病是一種造血干細胞的惡性克隆性疾病，由于白血病細胞的自我更新增強、增殖失去控制、分化障礙以及凋亡受到阻礙，使其停滯在血液中細胞發育的不同階段，白血病細胞大量增生積聚在其他器官和組織當中，抑制造血干細胞的正常造血功能從而出現貧血、出血、感染等主要臨床癥狀，同時伴乏力骨痛等表現[1-2]?，F在，兒童白血病患兒侵襲性真菌感染有上升趨勢，是由真菌侵襲皮下組織、黏膜和內臟所引起的感染性疾病，可以單一器官感染也可以同時兩個或兩個以上器官同時受到侵犯。白血病患兒最為常見的是侵襲性肺部真菌感染，致使其死亡率上升[3]。由于侵襲性真菌感染的臨床表現不具有特異性的特點，給早期診斷和治療帶來困難。本院使用伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2016年1月湖南省兒童醫院血液內科收治的白血病侵襲性肺部真菌感染患兒43例為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組22例和對照組21例。對照組中男12例，女9例；年齡2～14歲，平均(6.57±1.13)歲；肺部CT提示團塊或結節病灶16例；空洞現象3例；白血病類型為急性淋巴細胞白血病13例，急性髓細胞性白血病9例；白色念珠菌5株，熱帶念珠菌2株，光滑念珠菌2株，克肉念珠菌1株，煙曲霉菌6株，黃曲霉菌1株，黑曲霉菌1株。觀察組中男12例，女10例；年齡3～15歲，平均(6.48±1.21)歲；肺部CT提示團塊或結節病灶32例；空洞現象2例；白血病類型為急性淋巴細胞白血病12例，急性髓細胞性白血病8例；白色念珠菌4株，熱帶念珠菌3株，光滑念珠菌1株，克肉念珠菌2株，煙曲霉菌7株，黃曲霉菌1株，黑曲霉菌1株。兩組患兒在性別、年齡、感染部位、白血病類型、真菌種類方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則》中兒童白血病的診斷標準[4]。

1.3 納入標準 (1)符合兒童白血病的診斷標準；(2)侵襲性肺部真菌感染者；(3)年齡2～15歲；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)急性早幼粒細胞白血??；(2)化療前雙肺CT檢查異常，中性粒細胞>0.05×109/L；(3)患兒存在除真菌外的其他感染。

1.5 治療方法 對照組行兩性霉素B(上海新亞藥業有限公司)治療，起始劑量為5 mg，逐漸增加劑量至1 mg/kg，每日1次，用藥前需采用地塞米松與異丙嗪預防發熱。觀察組行伏立康唑(DSM Pharmaceuticals，Inc.)治療，4 mg/kg靜脈滴注，每12 h 1次，療程視個體而定。

1.6 觀察指標 2周后評價治療效果；記錄兩組患兒細菌清除率及用藥期間的不良反應(肝臟損害、低鉀血癥、腎臟損害、靜脈炎及消化道反應)。

1.7 療效判定標準 (1)痊愈：指癥狀體征、影像檢查均正常；(2)顯效：指癥狀體征顯著好轉，影像學檢查未見異常；(3)有效：指癥狀體征有所改善，影像學檢查異常有所緩解；(4)無效：指癥狀體征及影像學檢查異常未見明顯變化[5]。

1.8 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床總有效率及細菌清除率比較 觀察組治療總有效率及細菌清除率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床總有效率及細菌清除率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.24，4.56，P<0.05。

2.2 不良反應 觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒不良反應情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.56，P<0.05。

3 討論

白血病是一種造血系統的惡性增殖性疾病，是一種嚴重威脅患兒生命和健康的惡性疾病之一。兒童為急性白血病的多發人群，在發病期間，患兒會出現不同程度的發熱，發熱持續時間較長，并且一般找不到明顯的感染灶，有時還可能出現貧血、咳嗽及骨節疼痛等癥狀。目前，對于兒童白血病，臨床治療主要以化療為主，化療的原則是多藥聯合和多療程治療，從而促進癥狀緩解，使患兒得以長期生存。但反復多次的廣譜抗菌藥的大量使用、高強度細胞毒性藥物以及免疫抑制劑的使用，使患兒的免疫力低下、抵抗力下降，進而導致化療后的骨髓抑制期常常伴隨真菌感染。白血病患兒最為常見的就是侵襲性肺部真菌感染，是一種常見的兒童白血病的并發癥，不僅加重了患兒的病情，同時也增加了患兒的病死率[6-7]。本研究中，觀察組培養試驗中培養菌株19株，其中白色念珠菌4株，煙曲霉菌7株，對照組培養試驗中培養菌株18株，其中白色念珠菌5株，黃曲霉菌6株。

目前，用于治療白血病侵襲性真菌感染的藥物較多，比如兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑等。兩性霉素B為多烯類抗真菌藥，可通過改變細菌細胞膜結構、膜流動性和膜蛋白功能等達到殺滅細菌的作用，其抗菌譜廣，效果確切，然而，本品雖然高效，但是不良反應較大，使多數患兒不能耐受[8]。作為一種新型的三唑類抗真菌藥物，伏立康唑用藥作用主要為抑制真菌細胞色素P450，進而阻斷羊毛甾醇轉化為麥角甾醇，由于麥角甾醇是構成真菌細胞膜重要的一部分，有維持細胞膜流動、生物調節及細胞膜立體結構的作用，若真菌細胞膜上缺少麥角甾醇，則可導致真菌細胞的死亡，而且很多患兒能夠耐受，因此，在白血病侵襲性肺部真菌感染的藥物中，伏立康唑為首選的高效藥物[9-10]。雖然伏立康唑具有上述治療優勢，但仍存在一定的不良反應，主要有轉氨酶升高、低鉀血癥、視覺障礙、發熱、咳嗽、頭痛、惡心、嘔吐等，但不良反應均比較輕微，基本沒有因不良反應停藥的患兒，因此，本藥在臨床上使用比較安全，是患兒耐受性較好的治療藥物[11-12]。

侵襲性肺部真菌感染的臨床表現不具有其自身的典型性，常常以發熱、咳嗽為主，因此為早期診斷帶來困擾，使得診斷延遲和針對性用藥困難，延誤了最佳的治療時機，使患兒的致死率不斷提高。因此對于不明原因發熱的白血病患兒在使用廣譜抗菌藥無效的情況下，應該積極的采用伏立康唑進行治療[13-14]。

本研究結果顯示，觀察組患兒治療總有效率及細菌清除率較對照組顯著升高，不良反應發生率較對照組顯著降低，提示采用伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染有效、安全，為本病的較理想治療方式。

綜上所述，對于兒童白血病侵襲性肺部真菌感染者，可選用伏立康唑進行治療，能夠獲得良好、安全的治療效果，值得在臨床上大力推廣。

[1] 陳懿建,張立群,萬通,等.伏立康唑治療48例兒童急性白血病侵襲性真菌感染的臨床觀察[J].贛南醫學院學報,2013,33(6):842-844.

[2] 張紅梅,李彥格,劉煒.伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染療效分析[J].河南醫學研究,2011,20(1):101-102.

[3] 中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第三次修訂)[J].中華內科雜志,2010,49(5):451-454.

[4] Johnston DL, Lewis V, Yanofsky R, et al. Invasive fungal infections in paediatric acute myeloid leukaemia[J]. Mycoses，2013，56(4):482-487.

[5] 中華醫學會呼吸病學會感染學組.肺真菌病診斷和治療專家共識[J].中華結核與呼吸雜志，2007，30(11)：821-834．

[6] 王萍,張佳佳,劉曉娟. 國產伏立康唑與兩性霉素B治療急性白血病合并侵襲性真菌感染的臨床分析[J]. 北方藥學,2017,14(1):16-17.

[7] 鮑春,宋振飛. 伏立康唑治療白血病患兒肺部真菌感染10例臨床分析[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志,2011,16(6):271-274.

[8] 鄭麗. 伏立康唑治療兒童白血病侵襲性肺部真菌感染療效分析[J]. 中外醫療,2015,34(14):112-113.

[9] 任偉,王建麗,李思靜,等. 急性淋巴細胞白血病患兒化療期疲乏癥狀調查[J]. 中國中西醫結合兒科學,2017,9(1):84-87.

[10]吳隼,字友梅,楊滿,等. 白血病患者化療后肺部侵襲性真菌感染早期治療時機探討[J]. 中華醫院感染學雜志,2014,24(23):5847-5848.

[11]倪明.異基因造血干細胞移植術后侵襲性肺部真菌感染的臨床分析[D].南京：東南大學，2015.

[12]王淼,杜瑜,尹小文. 2011年1月～2013年1月某院侵襲性肺部真菌感染患者的抗真菌藥物應用分析[J]. 中國藥房,2013,24(42):3952-3955.

[13]高曉宇,周秀梅,亢楊. 小兒反復肺炎77例基礎疾病的回顧性分析[J]. 中國中西醫結合兒科學,2011,3(3):245-247.

[14]鄭昌成,劉欣,湯寶林,等. 急性白血病患者侵襲性肺部真菌感染的臨床研究[J]. 安徽醫學,2011,32(10):1691-1695.

Efficacyofvoriconazoleinthetreatmentofinvasivepulmonaryfungalinfectioninchildrenwithleukernia

ZHANGBenshan，WUPan，HEShan，SONGNa.

DepartmentofHematology,HunanChildren'sHospital,Changsha410007,China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of voriconazole in the treatment of invasive pulmonary fungal infection in children with leukemia.MethodsForty-three children with invasive pulmonary fungal infection were randomly divided into observation group(n=22) and control group(n=21).The control group was treated with amphotericin B and the observation group was treated with voriconazole. The clinical efficacy, bacterial clearance and adverse reactions (liver damage, hypokalemia, renal damage, phlebitis and gastrointestinal reactions) were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate and bacterial clearance rate of the observation group were 81.8%(18/22) and 86.4%(19/22) respectively, which were significantly higher than those of the control group [52.4%(11/22),57.1%(12/21)], the difference being statistically significant(P<0.05). The incidence of adverse reactions in the observation group was 13.6%(3/22), which was significantly lower than that in the control group(42.9%, 9/21), the difference being statistically significant(P<0.05).ConclusionVoriconazole, as a drug for invasive pulmonary fungal infection in children, is safe and effective and deserves to be widely used clinically.

Leukemia; Invasive pulmonary fungal infection; Voriconazole; Children

R725.5

A

1674-3865(2017)05-0389-03

2017-03-16)

(本文編輯：吳迪)

410007 長沙，湖南省兒童醫院血液內科

張本山(1977-)，男，醫學碩士，副主任醫師。研究方向：小兒血液系統疾病的診治

吳攀，E-mail：571653901@qq.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.05.007