Leigh綜合征臨床表現及其基因報告1例

周紅亮

Leigh綜合征臨床表現及其基因報告1例

周紅亮

Leigh綜合征； 基因檢測； 兒童

Leigh綜合征又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是線粒體呼吸鏈缺陷導致機體能量代謝障礙，以心、腦和骨骼肌等能量需求大的組織器官損害為著，發病率約為活產兒的1/40 000。我國Leigh綜合征臨床與基因共同診斷病例文獻較少，本文分析1例Leigh綜合征患兒的臨床表現、輔助檢查與基因型特點，現報道如下。

1 病例資料

患兒，女，1歲1個月，2016年3月2日初診。因“四肢無力1周伴納差”入院。查體：體溫37 ℃，脈搏145次/分，身高80 cm，體質量8.5 kg，血壓61/36 mm Hg。神志清，反應欠佳，無脫水貌，雙側瞳孔等圓等大，對光反射靈敏，口角無歪斜，頸部無抵抗，前囟張力正常，無氣促，雙肺呼吸音粗，無啰音，心音有力，腹平軟，肝、脾未捫及腫大，腸鳴音正常。肌力左上肢3級，右上肢3級，左下肢2級，右下肢2級，肌張力低下，四肢末梢循環可。輔助檢查：生化檢驗：血氨23 μmol/L(正常)，乳酸3.2 mmol/L(升高)，腦脊液基本正常，TORCH均陰性，血尿氣相質譜未見異常，細胞免疫及體液免疫正常，頭顱MRI：腦功能成像(DWI)3.0，兩側基底節區、兩側大腦腳異常信號影，考慮代謝性疾病可能。肝腎功能電解質正常。診斷：肌無力原因待查，遺傳性代謝?。蝗朐汉笸晟葡嚓P檢查助診。入院完善基因等相關檢查，予營養神經，補液及對癥治療，病情穩定后出院等待基因檢測結果。2016年6月13日結合病史及基因檢測結果，診斷Leigh綜合征，其基因報告分別見表1、2。

表1 可能與線粒體遺傳病直接相關的基因突變

表2 其他基因變異

注：本檢測僅針對線粒體DNA突變導致的線粒體遺傳病，故報告僅列示與該類疾病可能相關的突變，此類突變一般為異質性突變(即在樣本中突變率<100%)，與該疾病無關的基因變異不予列示。

表2報告中的“樣本中突變率”僅限于在本次檢測樣本組織(如外周血白細胞)中的突變率，并不等同于受檢者的其他組織的突變率。由于線粒體在各組織中的分布存在異質性和隨機性，不同的組織中突變率可能各不相同。本項目采用高度靈敏的檢測技術，可檢測到樣本組織中突變率極低的突變，從而提示病變組織中存在該突變的可能性。

2016年6月26日患兒因“發熱3 d伴咳喘，加重8 h”再次入院。入院結合查體診斷：呼吸衰竭、肺炎、Leigh綜合征。入院后告病危，特級護理，完善各項相關檢查，心電血氧監護，因氧合仍不能維持，予以氣管插管，機械輔助通氣，先后舒普深，優立新、復方磺胺甲惡唑、伊曲康唑、異帕米星抗感染，維生素B6、維生素C、維生素B1、復合輔酶、左卡尼丁、白蛋白等綜合搶救治療。2016年6月27日患兒因反復出現自主呼吸減弱，面罩吸氧下出現氧合下降至30%，呼吸15次/分，面色口唇輕度發紺，四肢涼，毛細血管充盈4 s，皮囊加壓給氧，氧合仍不能維持，予呼吸機輔助呼吸，患兒家屬于2016年6月28日要求放棄氣管插管，機械通氣，心肺復蘇、血管活性藥物等重大搶救措施，要求自動出院，電話回訪患兒當日下午死亡。

2 討論

Leigh綜合征又稱亞急性壞死性腦脊髓病，最早由Leigh于1951年報道，屬于一種少見的、病因不明的x連鎖常染色體隱性遺傳性疾病[1]。目前認為其發病機制主要是由于異常突變的基因造成線粒體呼吸鏈酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脫氫酶系缺失所致，常累及基底節區、腦干和第四腦室周圍，屬于線粒體腦肌病的一種[2]。Leigh綜合征按起病年齡分為新生兒型，經典嬰兒型及少年型[3]。典型的Leigh綜合征一般是嬰兒或兒童起病，經數周或數月死亡[4]。絕大多數患兒死于2歲之前，主要病理改變為殼、紋狀體、丘腦或黑質和小腦病變，主要臨床表現為進行性精神智能和運動能力倒退，病初為輕度肌張力降低，短促的痙攣，肢體乏力。癥狀進行性加重，出現肌張力降低，喂養或吞咽困難，警覺性降低，最后發展成嗜睡、昏迷、痙攣抽搐，嚴重的肌張力降低，深淺反射消失，呼吸困難，全身無力、多器官衰竭[5-6]。血乳酸水平和丙酮水平升高。腦脊液蛋白增高，腦電圖見彌漫性慢波和發作性波，頭顱MRI主要表現為長T1長T2信號影，雙側對稱的殼核受累是Leigh綜合征的必備特征，常見部位為基底節區的紋狀體及蒼白球、腦干的腦橋、延髓、導水管周圍灰質[7]。有些患兒存在單灶或多灶局灶或彌散的腦梗死，少部分患兒進展為明顯小腦萎縮[8]。Leigh綜合征歸因于線粒體基因的突變，存在母系遺傳，常染色體隱性遺傳和性連鎖遺傳[9]。ATPase6基因是在Leigh綜合征患兒源于母親的最易突變的線粒體基因之一，其中8993位的T→G和T→C易位臨床最常見到的突變，8993T>C突變程度較8993T>G輕微，8993T>C突變只有在異變率超過50%時才具有臨床表現[10]。Leigh綜合征目前尚無有效的治療方法。確診的患兒，早期予以積極補充熱量，營養支持以及包括多種維生素、左旋肉堿、輔酶Q10等的綜合療法，臨床可能有所好轉。

該患兒幼兒期起病，四肢無力1周伴納差入院，進行性運動倒退，入院后根據其臨床癥狀，四肢肌張力低下，飲食困難，血乳酸升高，結合頭顱MRI兩側大腦腳異常信號影，并查閱相關文獻，考慮可能為Leigh綜合征；基因檢測方面在血液中發現mtDNA的8993T>C突變，突變率99.52%，故診斷為Leigh綜合征。Leigh綜合征預后差[11]，隨著Leigh綜合征的mtDNA和基因的進一步研究，使人們對于其分子發病機制，遺傳規律有了一定的了解和認識，提高了臨床診斷水平，但Leigh綜合征病因復雜多樣，與多基因相關，目前仍無有效的治療方法，患兒最終死亡于呼吸障礙。

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R725

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1674-3865(2017)05-0459-02

2016-12-13)

(本文編輯：劉穎)

222000 江蘇 連云港，連云港市第二人民醫院兒科

周紅亮(1980-)，男，主治醫師。研究方向：小兒神經系統疾病的診治

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.05.032