我院單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的臨床應(yīng)用監(jiān)測研究Δ

黃雪梅，吳偉，李琴，傅勝，徐坤，張明輝（.銅仁市人民醫(yī)院藥學(xué)部，貴州銅仁554300；.銅仁市食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，貴州銅仁554300）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

我院單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的臨床應(yīng)用監(jiān)測研究Δ

黃雪梅1＊，吳偉2，李琴1，傅勝1，徐坤1，張明輝1（1.銅仁市人民醫(yī)院藥學(xué)部，貴州銅仁554300；2.銅仁市食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，貴州銅仁554300）

目的：探討單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）致藥品不良反應(yīng)/藥物不良事件（ADR/ADE）的一般規(guī)律、特點及相關(guān)風(fēng)險因素，為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。方法：通過醫(yī)院局域網(wǎng)對2016年1－6月我院使用GM1的住院患者進(jìn)行非干預(yù)集中監(jiān)測，并對患者基本信息、用藥情況、ADR/ADE發(fā)生情況和臨床轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入患者621例，其中男性393例、女性228例，男女比例為1.72∶1；年齡≥61歲的患者居多（60.39%）。該藥主要集中應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科（71.18%）、急診科（6.28%）、神經(jīng)外科（6.12%）、全科醫(yī)學(xué)科（4.67%）和中醫(yī)康復(fù)科（4.03%）等5個科室。621例患者共發(fā)生ADR/ADE 28例，發(fā)生率為4.51%；超適應(yīng)證用藥的42例患者中發(fā)生ADR/ADE 3例，發(fā)生率為7.14%。男性ADR/ADE構(gòu)成比（67.86%）高于女性（32.14%）；聯(lián)合用藥3種及以上的有22例（78.57%）；ADR/ADE主要為全身性損害（35.71%）和累及皮膚及其附件（28.57%）。579例符合適應(yīng)證用藥的患者中，治愈、好轉(zhuǎn)、未愈的分別有165、405、9例。使用GM1的平均費用為5 108.08元，占總住院費用的9.07%，占藥品總費用的23.33%。結(jié)論：加強GM1的合理用藥與監(jiān)測，掌握GM1致ADR/ADE的規(guī)律和特點，從而降低ADR/ADE的發(fā)生率，保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液；臨床應(yīng)用；重點監(jiān)測；藥品不良反應(yīng)；藥物不良事件

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（GM1）系自豬腦中提取制得的活性物質(zhì)，其參與細(xì)胞識別和信號傳遞，保護(hù)缺血缺氧性神經(jīng)損害，在神經(jīng)生成、生長、分化過程中起著必不可少的作用，具有保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)細(xì)胞膜各種酶活性恢復(fù)等作用，是唯一能通過血腦屏障的外源性神經(jīng)節(jié)苷脂制劑；同時對神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有修復(fù)作用，并能改善腦血液動力學(xué)參數(shù)，減輕損傷后的腦水腫，主要用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[1-2]。近年來，隨著GM1臨床應(yīng)用的日漸廣泛，超適應(yīng)證用藥的現(xiàn)象時有發(fā)生，各種相關(guān)的藥品不良反應(yīng)/藥物不良事件（ADR/ADE）屢見報道。但是，其ADR/ADE類型并非局限于說明書中所提及的皮疹樣反應(yīng)，且不乏較為嚴(yán)重的ADR/ADE[3]；同時，該藥為非醫(yī)保藥品，價格較貴，療程較長，患者的住院費用較高。因此，對GM1的臨床應(yīng)用開展重點監(jiān)測，尤其是監(jiān)測其ADR/ADE發(fā)生與用藥合理性、有效性、經(jīng)濟(jì)性，對促進(jìn)醫(yī)院合理用藥、規(guī)避潛在醫(yī)療風(fēng)險具有一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1－6月我院使用GM1的住院患者，剔除難以獲得相關(guān)用藥信息及依從性差的患者。

1.2 研究方法

采用非干預(yù)性研究方法，通過醫(yī)院局域網(wǎng)對我院住院患者進(jìn)行集中監(jiān)測。通過醫(yī)師、臨床藥師以及護(hù)士對神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科和康復(fù)科進(jìn)行重點監(jiān)測，其他科室積極參與。記錄患者的藥品使用情況，并根據(jù)ADR/ADE報告表以及GM1重點監(jiān)測調(diào)查表對患者用藥后的ADR/ADE及相關(guān)信息進(jìn)行記錄。臨床藥師依據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）及合理用藥管理監(jiān)測軟件（PASS）等對填報數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和匯總，剔除信息不全等無效數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.3 觀察指標(biāo)

通過GM1重點監(jiān)測調(diào)查表收集信息，對住院患者的基本信息（科室、性別、姓名、年齡、入院診斷、過敏史等）、使用GM1及發(fā)生ADR/ADE的情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥科室分布

本研究共收集到使用GM1的患者636例，填寫重點監(jiān)測調(diào)查表636份，剔除錯填、漏填的調(diào)查表15份，共收集到有效調(diào)查表621份。該藥主要集中在神經(jīng)內(nèi)科（71.18%）、急診科（6.28%）、神經(jīng)外科（6.12%）、全科醫(yī)學(xué)科（4.67%）和中醫(yī)康復(fù)科（4.03%）等5個科室使用，主要用于治療腦梗死、腦梗死后遺癥等疾病。共發(fā)生ADR/ADE 28例，分別出現(xiàn)在神經(jīng)內(nèi)科（13例）、中醫(yī)康復(fù)科（5例）、脊柱外科（4例）、重癥醫(yī)學(xué)科（2例）、急診科（2例）、神經(jīng)外科（1例）、全科醫(yī)學(xué)科（1例），詳見表1。

表1 用藥科室分布Tab 1Distribution of medication departments

2.2 患者性別與年齡分布

使用GM1的621例患者中，男性393例，女性228例，男女比例為1.72∶1；年齡0～96歲，平均年齡63.42歲。其中28例發(fā)生ADR/ADE，發(fā)生率為4.51%，男性和女性分別占67.86%（19/28）和32.14%（9/28）。年齡≥61歲的患者共375例（60.39%），共發(fā)生ADR/ADE 15例，占ADR/ADE總數(shù)的53.57%（15/28），詳見表2。

2.3 ADR/ADE發(fā)生時間分布

28例ADR/ADE中，24 h內(nèi)發(fā)生的有9例，1～2 d發(fā)生的有5例，3～6 d發(fā)生的有6例，7 d及以后發(fā)生的有8例，詳見表3。

2.4 聯(lián)合用藥情況

在發(fā)生ADR/ADE的28例患者中，均存在聯(lián)合用藥情況。其中，聯(lián)合用藥1～2種的有6例，3～6種的有10例，≥7種的有12例，詳見表4。

表2 發(fā)生ADR/ADE患者的性別與年齡分布Tab 2Distribution of patients’gender and age in ADR/ADE cases

表3 ADR/ADE發(fā)生時間分布Tab 3Distribution ofADR/ADE occurrence time

表4 聯(lián)合用藥情況Tab 4Drug combination

2.5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

28例ADR/ADE中，全身性損害10例，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、畏寒；皮膚及其附件損害8例，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢；神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)反應(yīng)7例，表現(xiàn)為嗜睡、頭痛、頭暈、胸悶；心血管系統(tǒng)損害2例，表現(xiàn)為心悸、竇性停搏；消化系統(tǒng)損害1例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，詳見表5（由于部分ADR/ADE累及2個或以上器官/系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)多樣，故例次數(shù)大于病例數(shù)）。

表5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5Organs/system involved in ADR/ADE and clinical manifestations

2.6 超適應(yīng)證用藥情況

621例患者中，符合適應(yīng)證用藥579例，發(fā)生ADR/ADE 25例，發(fā)生率為4.32%；超適應(yīng)證用藥42例，發(fā)生ADR/ADE 3例，發(fā)生率為7.14%，詳見表6。

2.7 臨床轉(zhuǎn)歸情況

579例符合適應(yīng)證用藥的患者中，治愈165例，好轉(zhuǎn)405例，未愈9例，詳見表7（超適應(yīng)證用藥患者因用藥復(fù)雜，轉(zhuǎn)歸情況不具代表性，故未統(tǒng)計）。

表6 超適應(yīng)證用藥情況Tab 6Off-indication drug use

表7 臨床轉(zhuǎn)歸情況Tab 7Clinical outcomes

2.8 住院費用

621例患者的平均住院費用為56 295.17元，其中平均藥品費用為21 891.07元，平均GM1費用為5 108.08元；GM1占總住院費用的9.07%，占藥品總費用的23.33%，詳見表8。

表8 患者住院費用情況Tab 8Hospitalization cost of patients

2.9 用藥療程及ADR/ADE構(gòu)成比

621例患者中，療程＞15 d的患者最多，共138例；其中發(fā)生ADR/ADE的患者也最多，共10例，占ADR/ADE總例數(shù)的35.71%，詳見表9。

表9 用藥療程及ADR/ADE構(gòu)成比Tab 9Treatment course and the constituent ratio of ADR/ADE

3 討論

3.1 ADR/ADE與患者性別、年齡的關(guān)系

從表2可以看出，使用GM1的621例患者中發(fā)生ADR/ADE的有28例，男性多于女性。年齡≥61歲的患者共375例，其中發(fā)生ADR/ADE有15例，占53.57%，可能是因為該藥主要用于治療腦梗死、帕金森病等血管性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而這些疾病主要發(fā)生在中老年人群中，加上患者自身的體質(zhì)和病情（如腦組織缺血、缺氧等），增加了發(fā)生ADR/ADE的可能性[4]。但是，年齡≤10歲的患兒ADR/ADE發(fā)生率為0，與相關(guān)報道[5]不一致。其原因可能為：（1）該藥藥品說明書中僅有成人使用劑量，兒童使用的安全性研究數(shù)據(jù)尚不充分，限制了該藥在兒科的使用；（2）我院兒童使用該藥的病例數(shù)較少，臨床僅收集到5例，無大樣本統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

3.2 ADR/ADE發(fā)生時間分析

由表3可知，使用GM1后發(fā)生ADR/ADE的28例患者中，ADR/ADE可發(fā)生在用藥后30 min～15 d的各個時間段，且約半數(shù)為遲發(fā)型反應(yīng)。這提示臨床在使用GM1時，應(yīng)密切觀察患者用藥后的情況，除了要觀察該藥所致的速發(fā)型反應(yīng)，更要觀察遲發(fā)型反應(yīng)。

3.3 ADR/ADE與聯(lián)合用藥的關(guān)系

從表4中可以看出，聯(lián)合用藥種類較多時，ADR/ADE的發(fā)生概率越高。這可能是因為患者本身的基礎(chǔ)疾病較多、病情復(fù)雜，導(dǎo)致聯(lián)合用藥越多、ADR/ADE發(fā)生率越高。據(jù)文獻(xiàn)報道，2種以上藥物聯(lián)用，ADR/ADE發(fā)生率為3.5%；6種以上藥物聯(lián)用，ADR/ADE發(fā)生率為10.0%；15種以上藥物聯(lián)用，ADR/ADE發(fā)生率高達(dá)80.0%[6]。因此，臨床在用藥時，應(yīng)充分考慮藥物的相互作用，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量和時間間隔，以確保用藥安全。

3.4 ADR/ADE臨床表現(xiàn)

本次所觀察到的28例ADR/ADE中，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、畏寒、皮疹、瘙癢、嗜睡、頭痛、頭暈和胸悶等。文獻(xiàn)亦報道，GM1可致發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏性休克及嚴(yán)重多形性紅斑等ADR/ADE發(fā)生[3，7]。其原因可能包括：（1）GM1從豬腦中提取，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需經(jīng)提取、水解、層析、分離、洗脫、沉淀等程序，上述過程均有可能會殘留其他神經(jīng)節(jié)苷脂類化合物或有機溶劑等雜質(zhì)[8]；（2）神經(jīng)節(jié)苷脂屬于糖鞘脂，無完整抗原性，可能是由于生產(chǎn)過程中高分子雜質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白、多肽及糖等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，成為抗原產(chǎn)生特異性抗體，引起抗原抗體反應(yīng)[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，60歲以下患者ADR/ADE的發(fā)生率為5.90%，60歲以上老年人則為15.85%，而老年患者由于本身的敏感體質(zhì)及危重病情也增大了用藥風(fēng)險[10]。由于GM1多用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等危重疾病，其ADR/ADE不容易被發(fā)現(xiàn)或易被病情掩蓋，因此使用該藥時應(yīng)密切觀察患者對藥物的耐受性及可能出現(xiàn)的ADR/ADE。GM1使用時一定要注意說明書上未提及的ADR/ADE，在使用時不但要注意生產(chǎn)廠家、批號和有效期，還應(yīng)對其顏色變化、有無渾濁等仔細(xì)觀察，以減少ADR/ADE的發(fā)生；同時在用藥過程中一定要密切觀察病情變化，一旦發(fā)生ADR/ADE，應(yīng)立即進(jìn)行急救處理，避免危及患者生命。

3.5 GM1費用情況及療效重點監(jiān)測情況

統(tǒng)計結(jié)果表明：（1）621例病例中，符合適應(yīng)證用藥的患者有579例，發(fā)生ADR/ADE的有25例，ADR/ADE發(fā)生率為4.32%；超適應(yīng)證用藥（骨折、腰椎間盤突出、頸椎病等）的有42例，發(fā)生ADR/ADE的有3例，ADR/ADE發(fā)生率為7.14%。藥品說明書是指導(dǎo)臨床正確合理用藥的重要依據(jù)，通過對比GM1的說明書發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)生產(chǎn)廠家的說明書描述基本一致，部分項目信息缺失或描述過于簡單，不能正確指導(dǎo)臨床合理用藥。而超明書用藥時，必須充分考慮ADR/ADE、禁忌證、注意事項等，權(quán)衡患者獲得的利益和可能帶來的風(fēng)險，保證該藥物治療方案為最佳，以保障患者利益最大化。而且超明書用藥必須有充分的文獻(xiàn)報道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)支持。（2）符合適應(yīng)證用藥的579例患者的治愈率為28.50%，好轉(zhuǎn)率為69.95%，未愈率為1.55%。患者平均住院費用為56 295.17元，其中藥品平均費用為21 891.07元，GM1的平均費用為5 108.08元，占藥品總費用的23.33%，由于該藥品的單價較高，使用療程較長（＞15 d較多見），導(dǎo)致患者的住院費用較高。這提示醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者自身情況合理選擇藥物，與臨床藥師共同探討個體化用藥方案，避免經(jīng)驗性用藥，減少ADR/ADE的發(fā)生，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，做到合理、安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥。

4 結(jié)語

為加強公立醫(yī)療機構(gòu)藥品使用監(jiān)管，促進(jìn)合理用藥、降低藥品費用，四川、安徽、云南等省已經(jīng)將GM1納入重點監(jiān)測藥品目錄，進(jìn)行重點監(jiān)控并實行相應(yīng)的預(yù)警管理制度。貴州省目前雖然未建立監(jiān)控及預(yù)警管理制度，但我院通過本次重點監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，GM1的平均費用較高，有6.8%的患者（42/621）存在超適應(yīng)證用藥的情況；且隨療程延長，ADR/ADE發(fā)生率也相應(yīng)增加。因此建議生產(chǎn)廠家應(yīng)補充相關(guān)實驗/試驗研究，加強GM1的安全性監(jiān)測，完善兒童用藥數(shù)據(jù)和用藥安全信息，切實發(fā)揮藥品說明書指導(dǎo)臨床合理用藥的安全保障作用。同時，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握GM1的用藥指征，控制使用療程，減少聯(lián)合用藥，以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低ADR/ADE的發(fā)生率。在使用GM1時，醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)密切注意ADR/ADE的發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，并迅速采取救治措施，確保患者生命安全。

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Study on Clinical Application Monitoring of Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Injection in Our Hospital

HUANG Xuemei1，WU Wei2，LI Qin1，F(xiàn)U Sheng1，XU Kun1，ZHANG Minghui1（1.Dept.of Pharmacy，Tongren People’s Hospital，Guizhou Tongren 554300，China；2.Pharmaceutical Evaluation Center，Tongren Food and Drug Administration，Guizhou Tongren 554300，China）

OBJECTIVE：To explore the general rules and characteristics of ADR/ADE induced by Monosialotetrahexosylganglioside sodium injection（GM1）as well as related risk factors，and to provide reference for safe，effective and economical drug use in clinic.METHODS：By hospital LAN，non-interventional centralized monitoring was conducted among patients receiving GM1 in our hospital from Jan.-Jun.2016.The patients’information，drug use，ADR/ADE and clinical outcomes were analyzed statistically.RESULTS：A total of 621 patients were involved，including 393 male patients and 228 female patients with male-to-female ratio of 1.72∶1.The patients who were more than 61 years old were the majority（60.39%）.GM1 was mainly used in neurology department（71.18%），emergency department（6.28%），neurosurgery department（6.12%），general practice department（4.67%）and TCM rehabilitation department（4.03%）.Among them，there were 28 ADR/ADE cases，with incidence of 4.51%.Among 42 patients with off-indication，3 cases had ADR/ADE，with incidence of 7.14%.Meanwhile，the constituent ratio of ADR/ADE in male（67.86%）was higher than that in female（32.14%）.Twenty-two cases

more than three or more drugs（78.57%）.Furthermore，ADR/ADE mainly manifested as systemic damage（35.71%），lesion of skin and its appendants（28.57%）.Among 579 patients met drug use with indication，there were 165 cured cases，405 recovered cases and 9 uncured cases.In addition，the average expenditure of using GM1 was 5 108.08 yuan，accounting for 9.07%of total hospitalization cost and 23.33%of total drug cost.CONCLUSIONS：It is necessary to strengthen rational drug use and monitoring of GM1，understand the regularity and characteristics of GM1-induced ADR/ADE，so as to reduce the incidence of ADR/ADE and ensure safe，effective and economical drug use.

Monosialotetrahexosylganglioside sodium injection；Clinical application；Monitoring；ADR；ADE

R971；R969.3

A

1001-0408（2017）29-4085-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.14

貴州省藥品評價中心科技計劃項目[No.黔藥監(jiān)評價科研（2015）45-8]

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0856-8169401。E-mail：577638713@qq.com

2017-05-17

2017-07-05）

（編輯：晏 妮）