孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床研究

張鑫雨，馬蓮美，李曉梅，李得志（濱州醫學院附屬醫院兒內科，山東濱州256603）

孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床研究

張鑫雨＊，馬蓮美，李曉梅，李得志（濱州醫學院附屬醫院兒內科，山東濱州256603）

目的：探討白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘對患兒炎癥因子、氣道解剖學和肺功能指標等的影響。方法：選取2010年4月－2015年8月我院收治的咳嗽變異性哮喘患兒86例，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，各43例。對照組患兒給予布地奈德氣霧劑0.4 mg，bid；觀察組患兒給予孟魯司特鈉咀嚼片，根據不同年齡選擇不同劑量（2～6歲給予4 mg，tid；7～12歲給予5 mg，tid）。兩組患兒均以4周為1個療程，持續治療2個療程。檢測兩組患兒治療前后的炎癥因子水平、氣道解剖學和肺功能指標，并觀察不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患兒上述各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組患兒的白細胞介素4（IL-4）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α和超敏C反應蛋白水平均顯著降低，氣道壁厚度、基底膜厚度、氣道壁厚度/外徑比、氣道壁總面積和氣道壁總面積/氣道總面積均顯著減小，用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容量（FEV1）和FEV1/FVC均顯著增大，最大呼氣流速顯著加快，且觀察組各指標水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘對改善患兒炎癥反應、氣道狀態及肺功能的效果顯著，且具有較高的安全性。

白三烯受體拮抗劑；孟魯司特；兒童；咳嗽變異性哮喘；氣道解剖學；炎癥；肺功能

咳嗽變異性哮喘是臨床上較為常見的一種呼吸道疾病，在兒童中具有較高的發病率[1]。該疾病是由多種因素引發的，除了患兒自身的免疫狀態、遺傳素質、內分泌狀態、精神心理狀態及健康狀態外，病毒感染、變應原、氣候、運動、藥物及飲食等也是導致發病的重要因素[2]。由于咳嗽變異性哮喘的主要臨床表現為咳嗽，臨床特點不具備特異性，因而具有較高的誤診率[3]。59%～80%的兒童咳嗽變異性哮喘可發展為典型哮喘，故許多學者將咳嗽變異性哮喘認定為典型哮喘的前驅表現[4]。因此，對咳嗽變異性哮喘的及時診斷與有效治療對預防哮喘的發生至關重要。目前，臨床上治療咳嗽變異性哮喘主要采用抗過敏藥物、糖皮質激素、茶堿類及β2受體激動劑，短期內效果并不顯著，而長期的疾病狀態可嚴重損傷患兒的肺功能。白三烯受體拮抗劑是一類非甾體抗炎藥，可對氣道平滑肌中的白三烯多肽活性進行選擇性抑制，從而抑制支氣管痙攣發生及血管通透性增加,進而抑制炎癥反應，最終達到抗哮喘、抗炎的目的[5]。本研究考察了白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘對患兒炎癥因子、氣道解剖學和肺功能指標等的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合咳嗽變異性哮喘的診斷標準[6]；（2）年齡2～14歲；（3）近1個月未接受過支氣管擴張藥物、糖皮質激素等藥物治療；（4）患兒監護人知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）伴精神疾病者；（2）對本研究所用藥物存在禁忌證者；（3）因其他慢性疾病引發咳嗽的患兒。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取2010年4月－2015年8月我院收治的咳嗽變異性哮喘患兒86例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，各43例。其中，對照組患兒男性26例，女性17例；年齡2～12歲，平均年齡為（8.2±3.9）歲；病程2個月～1年，平均病程為（8.6±2.8）個月。觀察組患兒男性28例，女性15例；年齡3～14歲，平均年齡為（8.3±4.2）歲；病程3個月～1年，平均病程為（8.9±2.7）個月。兩組患兒的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患兒在入院后均給予對癥綜合治療，包括控制呼吸道感染、去除誘因、營養支持等。對照組患兒給予布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030987，規格：0.1 mg×200撳/瓶）0.4 mg，bid。觀察組患兒給予孟魯司特鈉咀嚼片（四川大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20064828，規格：5 mg），根據不同年齡選擇不同劑量：2～6歲給予4 mg，tid；7～12歲給予5 mg，tid。兩組患兒均以4周為1個療程，持續治療2個療程。

1.4 檢測與觀察指標

（1）檢測兩組患兒治療前后的炎癥因子水平。采集患兒當日清晨空腹血，采用酶聯免疫吸附測定法檢測白細胞介素4（Interleukin-4，IL-4）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用化學發光法檢測超敏C反應蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平。所用試劑盒均購自上海博麥德生物技術有限公司，所有操作均按試劑盒說明書進行。（2）檢測兩組患兒治療前后氣道解剖學指標水平。其中，氣道壁厚度、氣道壁厚度/外徑比、氣道壁總面積和氣道壁總面積/氣道總面積均采用德國西門子公司Somatom Emotion 16排高檔螺旋CT進行檢測；基底膜厚度采用蘇木精-伊紅（Hematoxylin-eosin，HE）染色法進行檢測。（3）檢測兩組患兒的肺功能指標水平。采用日本Chest公司298型全自動肺功能檢測儀檢測用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）、1 s用力呼氣容量（Forced expiratory volume in 1 s，FEV1）、最大呼氣峰流速（Peak expiratory flow，PEF）和FEV1/FVC。（4）觀察兩組患兒不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以例數或率表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒各炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組患兒的IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP水平均顯著降低，且觀察組水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較（±s，n＝43）Tab 1Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

表1 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較（±s，n＝43）Tab 1Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

hs-CRP，mg/L 6.17±0.46 4.91±0.33＊6.19±0.45 2.47±0.25＊#組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后IL-4，pg/mL 11.28±1.36 8.51±0.94＊11.30±1.34 6.72±0.81＊#IL-6，pg/mL 18.73±1.92 11.42±1.30＊18.75±1.99 8.43±1.11＊#IL-8，pg/mL 22.35±2.47 14.51±1.70＊22.38±2.45 11.37±1.44＊#TNF-α，ng/mL 2.91±0.32 1.72±0.18＊2.93±0.30 0.84±0.13＊#

2.2 兩組患兒治療前后氣道解剖學指標水平比較

治療前，兩組患兒各氣道解剖學指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組患兒的氣道壁厚度、基底膜厚度、氣道壁厚度/外徑比、氣道壁總面積和氣道壁總面積/氣道總面積均顯著減小，且觀察組水平均顯著小于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患兒治療前后氣道解剖學指標水平比較（±s，n＝43）Tab 2Comparison of airway anatomy indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

表2 兩組患兒治療前后氣道解剖學指標水平比較（±s，n＝43）Tab 2Comparison of airway anatomy indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

氣道壁總面積/氣道總面積，%61.20±8.15 48.10±6.21＊61.21±8.12 40.04±5.45＊#組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后氣道壁厚度，mm 1.70±0.28 1.13±0.19＊1.69±0.30 0.81±0.18＊#基底膜厚度，mm 8.81±1.02 6.69±0.67＊8.83±1.01 5.10±0.53＊#氣道壁厚度/外徑比0.46±0.08 0.39±0.05＊0.47±0.07 0.24±0.02＊#氣道壁總面積，mm2 7.88±1.14 5.11±0.93＊7.90±1.12 3.44±0.81＊#

2.3 兩組患兒治療前后肺功能指標水平比較

治療前，兩組患兒各肺功能指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組患兒的FVC、FEV1和FEV1/FVC均顯著增大，PEF顯著加快，且觀察組水平均顯著大于或快于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒治療前后肺功能指標水平比較（±s，n＝43）Tab 3Comparison of lung function indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

表3 兩組患兒治療前后肺功能指標水平比較（±s，n＝43）Tab 3Comparison of lung function indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

FEV1/FVC，%79.25±5.32 85.58±6.50＊79.27±5.30 90.60±7.13＊#組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后FVC，L 1.94±0.28 2.35±0.32＊1.95±0.26 3.30±0.35＊#FEV1，L 1.54±0.15 2.01±0.21＊1.55±0.14 3.09±0.24＊#PEF，L/s 1.19±0.17 1.52±0.21＊1.15±0.18 2.01±0.28＊#

2.4 不良反應

觀察組患兒中出現2例輕微胃腸道反應、1例口腔念珠菌感染，不良反應發生率為6.98%（3/43）；對照組患兒出現4例咽部不適、1例口腔念珠菌感染，不良反應發生率為11.63%（5/43）。兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且不良反應經對癥處理后均得以緩解。

3 討論

咳嗽變異性哮喘是兒科常見的呼吸道疾病之一，多發生在凌晨或夜間，常表現為刺激性咳嗽，主要是由于慢性咳嗽久治不愈所引發，其病理改變為氣道高反應性與持續氣道炎癥反應[7-8]。臨床研究顯示，咳嗽變異性哮喘患兒在發病時除了表現出基本癥狀咳嗽外，機體內多項指標也會受到較大的影響，其中以肺功能和氣道結構相關指標的變化較為突出，表現出氣道重塑及肺功能降低等，而這些變化給患兒的機體健康及生長發育帶來了嚴重影響[9-12]。此外國內外多項研究證實，咳嗽變異性哮喘患兒多伴有炎癥，以氣道炎癥反應為主，血清中的炎癥因子水平呈現出異常變化，尤其以IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及hs-CRP的變化較為敏感[8，13-15]。因此，監測這些指標有助于了解咳嗽變異性哮喘患兒病情的發展情況。

孟魯司特為新一代非甾體抗炎藥，是一種白三烯受體拮抗劑，對治療咳嗽變異性哮喘具有顯著療效[16]。該藥主要是通過與白三烯進行競爭，阻滯白三烯與其受體結合，從而抑制機體出現的炎癥反應，進而達到抗炎、抗哮喘的效果；同時，可有效控制哮喘持續癥狀，顯著改善氣道高反應，調控氣道通氣功能，有效抑制由于運動、二氧化硫和冷空氣等刺激或者因多種變應原所引發的遲發性和速發性炎癥反應[17-18]。孟魯司特還能降低患兒支氣管上皮的敏感性，降低其咳嗽的頻率，使患兒接受全身性糖皮質激素治療的概率顯著降低；在有效控制機體癥狀的同時，減少了糖皮質激素的吸入量[19]。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后兩組患兒的IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP水平均顯著降低，氣道壁厚度、基底膜厚度、氣道壁厚度/外徑比、氣道壁總面積和氣道壁總面積/氣道總面積均顯著減小，FVC、FEV1和FEV1/FVC均顯著增大，PEF顯著加快，且觀察組各指標水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。這提示孟魯司特能夠有效改善咳嗽變異性哮喘患兒的炎癥反應、氣道狀態及肺功能，從而控制疾病進展。此外，兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且所有不良反應經對癥處理后均得以緩解，說明孟魯司特治療小兒咳嗽變異性哮喘具有較高的安全性。

綜上所述，孟魯司特治療小兒咳嗽變異性哮喘對改善患兒炎癥反應、氣道狀態及肺功能的效果顯著，且具有較高的安全性。本研究的不足之處在于樣本量較小，今后應擴大樣本量進行深入研究。

[1]黃贊勝，馬千里，廖秀清，等.咳嗽變異性哮喘臨床特征及診斷初步研究[J/CD].中華哮喘雜志：電子版，2011，5（3）：156-159.

[2]郭瑜修，覃大烈，李俊.舒利迭聯合布地奈德、白三烯治療兒童咳嗽變異性哮喘療效觀察[J].中國中西醫結合兒科學，2015，7（5）：491-494.

[3]張延偉.兒童咳嗽變異性哮喘誤診原因分析[J].中國實用醫刊，2015，42（5）：102-103.

[4]楊成剛.咳嗽變異性哮喘患兒尿LTE4水平與白三烯受體拮抗劑治療反應的相關性[J].中國衛生標準管理，2014，5（20）：114-115.

[5]張桂榮，白雪景，張艷梅，等.白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘[J].河北醫藥，2016，38（13）：2054-2055.

[6]王幕狄.兒科學[M].5版.北京：人民衛生出版社，2002：286．

[7]吳海麗，李賢斌.氣霧型布地奈德聯合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘療效及對肺功能和血清炎癥因子的影響[J].海南醫學院學報，2016，22（5）：467-469.

[8]Usta GB，Asilsoy S，Durmaz C.The assessment and management of chronic cough in children according to the British Thoracic Society guidelines：descriptive，prospective，clinical trial[J].Clin Respir J，2014，8（3）：330-337.

[9]劉錄，趙金鳳.匹多莫德聯合川芎嗪治療小兒支氣管哮喘的臨床療效觀察[J].中國藥房，2013，24（23）：2189-2191.

[10]Niimi A，Ohbayashi H，Sagare H，et al.Cough variant and cough-predominant asthma are major causes of persistent cough：a multicenter study in Japan[J].J Asthma，2013，50（9）：932-937.

[11]楊宇，劉明.阿奇霉素聯合布地奈德霧化吸入對哮喘患者血漿炎癥細胞因子和肺功能的影響[J].中國藥房，2013，24（32）：3008-3010.

[12]皮玉山，楊清峰.白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘臨床分析[J].當代醫學，2012，18（4）：134-135.

[13]談健民.孟魯司特聯合鹽酸西替利嗪治療兒童咳嗽變異性哮喘效果觀察[J].西部醫學，2011，23（11）：50-51.

[14]Shimoda T，Obase Y，Kishikawa R，et al.The fractional exhaled nitric oxide and serum high sensinitric oxide and serum high sensitivity C-reactive protein levels in coughvariant asthma and typical bronchial asthma[J].Allergol Int，2013，62（2）：251-257.

[15]楊皎瑩，程靜輝.孟魯司特鈉對咳嗽變異性哮喘患兒血清變態反應相關指標的影響研究[J].中外醫療，2014，33（4）：27-28.

[16]劉磊.孟魯司特與酮替芬治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效分析[J].中國婦幼衛生雜志，2013，4（2）：50.

[17]王秀娟，張磊.氯雷他定聯合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].中國校醫，2013，27（5）：396、封3.

[18]于興梅，郝創利.兒童咳嗽變異性哮喘患者氣道高反應的動態觀察[J].中華醫學雜志，2014，94（16）：1215-1218.

[19]高明，任章平，謝彩，等.孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的療效分析[J].檢驗醫學與臨床，2014，11（21）：3059-3060.

Clinical Study on Montelukast in the Treatment of Pediatric Cough Variant Asthma

ZHANG Xinyu，MA Lianmei，LI Xiaomei，LI Dezhi（Dept.of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Binzhou Medical College，Shandong Binzhou 256603，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of leukotriene receptor antagonist montelukast on inflammatory factor，airway anatomy and lung function of children with cough variant asthma.METHODS：A total of 86 children with cough variant asthma selected from our hospital during Apr.2010 to Aug.2015 were divided into control group and observation group according to random number table，with 43 cases in each group.Control group was given Budesonide aerosol 0.4 mg，bid；observation group was given Montelukast sodium chewable tablets with different dose according to age（4 mg for 2-6 year-old，tid；5 mg for 7-12 year-old，tid）.A treatment course of 2 groups lasted for 4 weeks，and both groups

2 courses of treatment.The levels of inflammatory factor，airway anatomy and lung function indexes were detected in 2 groups before and after treatment，and the occurrence of ADR was also observed.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，the levels of IL-4，IL-6，IL-8，TNF-α and hs-CRP in 2 groups were decreased significantly after treatment；airway wall thickness，basement membrane thickness，airway wall thickness/outside diameter ratio，total area of airway wall，total area of airway wall/total area of airway were decreased significantly，while FVC，FEV1，FEV1/FVC，PEF were increased significantly；the indexes in observation group were significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For pediatric cough variant asthma，montelukast can significantly improve inflammatory reaction，airway status and lung function with good safety.

Leukotriene receptor antagonist；Montelukast；Children；Cough variant asthma；Airway anatomy；Inflammation；Lung function

R256.12

A

1001-0408（2017）29-4103-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.19

＊主治醫師，碩士。研究方向：兒童呼吸內科疾病的診治。電話：0543-3258671。E-mail：zhangxinyu1976@126.com

2016-10-24

2016-12-27）