烏司他丁聯合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床研究

王華民，齊平建，于 東，史 進，董虹廷，付 浩，李欽濤，陳 洋（南陽市中心醫院神經外一科，河南南陽473000）

烏司他丁聯合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床研究

王華民＊，齊平建#，于 東，史 進，董虹廷，付 浩，李欽濤，陳 洋（南陽市中心醫院神經外一科，河南南陽473000）

目的：探討烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床效果及安全性。方法：選取2014年9月－2015年11月我院收治的重度顱腦損傷患者120例作為研究對象，按照治療方案將患者分為烏司他丁組、醒腦靜組和聯合組，各40例。3組患者入院后均及時給予常規治療。在常規治療基礎上，烏司他丁組患者給予烏司他丁注射液20萬單位，ivgtt，bid；醒腦靜組患者給予醒腦靜注射液20 mL，ivgtt，qd；聯合組患者給予烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液，用法同上（兩藥間隔1 h滴注）。3組患者均連續治療14 d。觀察3組患者治療前后的血清炎癥因子[C反應蛋白（CRP）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]和顱腦損傷血清學指標[神經元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）和S100B蛋白（S100B）]水平、格拉斯哥昏迷（GCS）評分、治療后的格拉斯哥預后（GOS）評分，并記錄治療過程中不良反應發生情況。結果：治療前，3組患者血清炎癥因子、顱腦損傷血清學指標和GCS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者炎癥因子水平均較治療前顯著降低，烏司他丁組顯著低于醒腦靜組，聯合組顯著低于兩單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；3組患者顱腦損傷血清學指標水平和GCS評分均顯著改善，且聯合組均顯著優于兩單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05），但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后6個月，聯合組患者GOS評分[（4.17±0.81）分]顯著優于烏司他丁組[（3.05±0.97）分]和醒腦靜組[（2.97±0.89）分]，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療過程中，聯合組患者的不良反應發生率（27.50%）顯著低于烏司他丁組（50.00%）和醒腦靜組（42.50%），差異均有統計學意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液可顯著降低重度顱腦損傷患者血清炎癥因子水平，減輕顱腦損傷，保護腦組織，改善患者近期預后，且安全性較高。

烏司他丁注射液；醒腦靜注射液；重度顱腦損傷；炎癥因子；顱腦損傷血清學指標

重度顱腦損傷是外科常見危急重癥，主要以創傷和應激反應為特點，可引起嚴重的全身炎癥反應綜合征（SIRS）、機體內環境紊亂和腦氧代謝失衡，發生率可高達40%[1]。烏司他丁是從人體尿液中提取的廣譜蛋白酶抑制劑，其在抑制炎癥反應、細胞凋亡和減輕腦水腫等方面發揮著積極的作用，對重型顱腦損傷患者的治療具有一定的臨床價值[2-3]。醒腦靜注射液能明顯改善患者腦水腫和腦缺氧癥狀，增強組織細胞耐缺氧能力和對中樞神經系統的平衡調節作用，緩解神經系統癥狀，促進清醒和神經功能的恢復，改善預后[4]。研究發現烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液可顯著抑制急性腦出血患者的炎癥反應，保護腦組織，減輕腦水腫，同時能加強促醒作用，改善微循環和腦出血預后[5]。鑒于此，本研究探究了烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床效果及安全性，旨在為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）顱腦創傷后24 h內；（2）顱腦CT檢測確診為顱腦損傷；（3）格拉斯哥昏迷（GCS）評分3～8分，并伴有不同程度的意識障礙；（4）年齡＞18歲；（5）患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并癲癇、腦部腫瘤等疾病者；（2）合并精神障礙性疾病者；（3）顱腦創傷前合并急性或慢性感染性疾病者；（4）嚴重肝腎功能不全者；（5）對本研究藥物存在禁忌證或嚴重過敏者；（6）失血性休克者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取2014年9月－2015年11月我院急診外科和神經外科收治的重度顱腦損傷患者120例作為研究對象，按照治療方案將其分為烏司他丁組、醒腦靜組和聯合組，各40例。3組患者的年齡、性別、致傷原因和損傷類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients among 3 groups

1.3 研究方法

3組患者入院后均及時給予常規治療，包括保持呼吸道暢通、吸氧、降低顱內壓、止血、維持水電解質/酸堿平衡、營養支持、控制血壓/血糖等；患者若存在手術指征則及時給予開顱清除血腫術或去骨板減壓術。烏司他丁組患者在常規治療基礎上給予烏司他丁注射液（廣東天普生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規格：2 mL∶10萬單位）20萬單位，ivgtt，bid；醒腦靜組患者在常規治療基礎上給予醒腦靜注射液（無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z32020563，規格：10 mL/支）20 mL，ivgtt，qd；聯合組患者在常規治療基礎上給予烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液，用法同上（兩藥間隔1 h滴注）。3組患者均連續治療14 d。

1.4 觀察指標

（1）觀察3組患者治療前后的血清炎癥因子[C反應蛋白（CRP）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平。采用免疫透射比濁法測定CRP，采用放射免疫分析（RIA）法測定其余3項指標，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。（2）觀察3組患者顱腦損傷血清學指標[神經元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）和S100B蛋白（S100B）]水平。采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。（3）觀察3組患者治療前后GCS評分[6]。其包括睜眼反應、語言反應和肢體運動3個方面，總分13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷。（4）觀察3組患者治療6個月后的格拉斯哥預后評分（GOS）[7-8]。5分為痊愈良好（恢復正常生活，可有輕度缺陷），4分為中度殘疾（尚可獨立生活，可在保護下工作），3分為重度殘疾（生活不能自理，需要照顧），2分為植物生存（僅存在眼部活動和睡眠周期），1分為死亡。（5）記錄3組患者治療過程中不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用F檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，3組患者血清CRP、IL-1、IL-6和TNF-α比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者上述炎癥因子水平均較治療前顯著降低，烏司他丁組水平顯著低于醒腦靜組，聯合組水平顯著低于兩單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 2Comparison of levels of serum inflammatory factors among 3 groups before and after treatment（±s）

表2 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 2Comparison of levels of serum inflammatory factors among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與醒腦靜組比較，#P＜0.05；與烏司他丁組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.Xingnaojing group，#P＜0.05；vs.ulinastatin group，ΔP＜0.05

TNF-α，μg/L 1.52±0.14 1.23±0.08＊#1.48±0.12 1.32±0.11＊1.50±0.10 1.08±0.09＊#Δ組別烏司他丁組n 40醒腦靜組40聯合組40時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 39.23±9.16 30.24±9.47＊#40.26±10.25 35.72±9.55＊39.87±9.74 24.42±8.67＊#Δ IL-1，μg/L 0.42±0.08 0.24±0.07＊#0.44±0.09 0.31±0.08＊0.45±0.10 0.18±0.05＊#Δ IL-6，μg/L 0.40±0.07 0.21±0.09＊#0.38±0.08 0.28±0.07＊0.39±0.08 0.13±0.06＊#Δ

2.2 3組患者治療前后顱腦損傷血清學指標比較

治療前，3組患者血清NSE、MBP和S100B水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者上述顱腦損傷血清學指標水平均顯著降低，且聯合組水平顯著低于兩單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 3組患者治療前后顱腦損傷血清學指標比較（±s）Tab 3Comparison of serologic indexes of craniocerebral injury among 3 groups before and after treatment（±s）

表3 3組患者治療前后顱腦損傷血清學指標比較（±s）Tab 3Comparison of serologic indexes of craniocerebral injury among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯合組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.combination group，#P＜0.05

S100B，μg/L 1.58±0.47 1.20±0.29＊#1.62±0.42 1.17±0.31＊#1.60±0.50 0.82±0.27＊組別烏司他丁組n 40醒腦靜組40聯合組40時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后NSE，μg/L 42.07±12.25 23.67±8.79＊#40.34±13.26 22.72±9.55＊#41.57±10.35 14.42±7.48＊MBP，mg/L 17.33±5.48 11.02±5.23＊#16.92±5.42 11.32±5.13＊#17.15±6.35 7.50±4.05＊

2.3 3組患者治療前后GCS評分比較

治療前，3組患者GCS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、7、14 d，3組患者GCS評分均較治療前顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后7、14 d，聯合組患者GCS評分顯著高于兩單藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 3組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Tab 4Comparison of GCS scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

表4 3組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Tab 4Comparison of GCS scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯合組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.combination group，#P＜0.05

治療后14 d 9.42±1.98＊#9.45±2.07＊#11.47±2.25＊組別烏司他丁組醒腦靜組聯合組n 40 40 40治療前6.34±0.92 6.28±1.06 6.30±0.87治療后3 d 7.48±1.13＊7.52±1.17＊7.60±1.05＊治療后7 d 7.90±1.15＊#7.88±1.26＊#9.67±1.22＊

2.4 3組患者治療后GOS評分比較

治療后6個月，聯合組患者GOS評分[（4.17±0.81）分]顯著優于烏司他丁組[（3.05±0.97）分]和醒腦靜組[（2.97±0.89）分]，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.5 3組患者治療過程中不良反應發生情況比較

治療過程中，聯合組患者的不良反應發生率（27.50%）顯著低于烏司他丁組（50.00%）和醒腦靜組（42.50%），差異均有統計學意義（P＜0.05）；但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 3組患者不良反應發生情況比較Tab 5Comparison of the occurrence of ADR among 3 groups

3 討論

據流行病學調查結果顯示，我國顱腦損傷的發病率已超過0.1%，其中重度顱腦損傷約占20%，病死率高達30%～50%，成為急診科常見的急危重癥之一[9]。重度顱腦損傷救治不及時或方法不當，均易誘發嚴重的應激反應。重度顱腦損傷患者昏迷時間較長，且多伴有并發癥，病情進展快，如何盡早恢復患者的神經功能、提高臨床療效、改善預后是其治療的關鍵。

烏司他丁作為一種內源性保護物質，可顯著減少胰蛋白酶、彈性蛋白酶和脂類水解酶等多種蛋白酶釋放，抑制炎癥因子的表達和釋放；穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少蛋白分解；同時抑制氧自由基生成，改善微循環，提高缺血和炎癥狀態下心、腦、肝、腎等臟器實質細胞對缺氧的耐受能力，并減輕組織和臟器損傷[10]。近年來，烏司他丁注射液已被廣泛應用于急性重癥胰腺炎、膿毒癥、SIRS、多器官功能衰竭和顱腦損傷等疾病的臨床治療，其有效性和安全性已得到較多研究的證實[10-11]。醒腦靜注射液是經安宮牛黃丸組方制成的注射劑，其有效成分包括麝香、冰片、郁金和梔子等，具有清熱瀉火、涼血解毒和開竅醒腦之功效。研究顯示，醒腦靜注射液能通過血腦屏障直接作用于中樞神經系統，進而改善大腦血氧供應，調節能量代謝，清除氧自由基，減輕腦組織水腫，防止腦疝形成；同時可改善高熱、中毒和卒中等引起的意識障礙[12-13]。張建軍等[14]的研究發現，醒腦靜注射液可有效控制重度顱腦損傷患者的高熱反應，有助于患者安全度過疾病急性期，加快蘇醒，提高生活質量。余丹鳳等[15]的研究發現，醒腦靜注射液能提高重度顱腦損傷患者1周內的清醒率，且能降低患者血清炎癥因子水平，降低肺部感染發生率。

本研究的結果顯示，治療后3組患者炎癥因子水平均較治療前顯著降低，聯合組顯著低于兩單藥組，烏司他丁組顯著低于醒腦靜組（P＜0.05）。可見，烏司他丁注射液和醒腦靜注射液均可顯著抑制重度顱腦損傷患者急性期炎癥因子的釋放，控制患者炎癥水平；烏司他丁的抗炎效果優于醒腦靜，兩藥聯合使用的抗炎效果優于單一用藥。NSE、MBP和S100B均高度特異性地存在于中樞神經系統，在腦組織受損后透過血腦屏障釋放入血，其血清水平的增加提示神經元的損傷，故三者均為評估急性顱腦損傷病情及預后的敏感指標[16]。本研究結果提示，治療后3組患者血清NSE、MBP和S100B水平均較治療前顯著降低，聯合組顯著低于兩單藥組（P＜0.05），但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。這說明烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液能更有效地減輕腦組織損傷，加速腦組織損傷后的康復。GCS評分可客觀反映顱腦損傷患者的昏迷程度，GOS評分可反映患者短期的預后情況。本研究結果顯示，聯合組患者治療后7、14 d的GCS評分以及治療6個月后的GOS評分均顯著優于兩單藥組（P＜0.05），但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。這表明烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液可顯著減輕重度顱腦損傷患者的昏迷程度，改善近期預后，提高生活質量。此外，聯合組患者的總不良反應發生率明顯低于兩單藥組，表明烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液具有較高的安全性，同時可顯著減少治療過程中的肝腎損傷、神經源性水腫和應激性潰瘍發生的風險。

綜上所述，烏司他丁注射液聯合醒腦靜注射液可顯著降低重度顱腦損傷患者血清炎癥因子水平，減輕顱腦損傷，保護腦組織，改善患者近期預后，且安全性較高。然而，本研究的樣本量較小，且并未對3組患者進行長期跟蹤隨訪，故本研究結論仍需大樣本、高質量的隨機對照研究加以驗證。

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Clinical Study of Ulinastatin Combined with Xingnaojing Injection in the Treatment of Severe Craniocerebral Injury

WANG Huamin，QI Pingjian，YU Dong，SHI Jin，DONG Hongting，FU Hao，LI Qintao，CHEN Yang（Dept.One of Neurosurgery，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To explore clinical efficacy and safety of Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection in the treament of severe craniocerebral injury（CCI）.METHODS：A total of 120 severe CCI patients selected from our hospital during Sept.2014-Nov.2015 were divided into ulinastatin group，Xingnaojing group and combination group according to therapy plan，with 40 cases in each group.Three groups were given routine treatment timely after admission.On the basis of routine treatment，Ulinastatin group additionally

Ulinastatin injection 200 000 U，ivgtt，bid；Xingnaojing group additionally received Xingnaojing injection 20 mL，ivgtt，qd；combination group additionally received Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection，same usage as above（with 1 h intervals）.Three groups received therapy for consecutive 14 d.Serum inflammatory factors（CRP，IL-1，IL-6，TNF-α），serologic indexes of craniocerebral injury[neuron specific enolase（NSE），myelin basic protein（MBP），S100B protein（S100B）]and GCS scores before and after treatment as well as GOS scores after treatment were all observed in 3 groups.The occurrence of ADR was recorded during treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in serum inflammatory factors，serologic indexes of craniocerebral injury or GCS scores among 3 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，inflammatory factors of 3 groups were decreased significantly after treatment，the ulinastatin group was significantly lower than the Xingnaojing group，combination group was significantly lower than two single drug groups，with statistical significance（P＜0.05）.Levels of serologic indexes of craniocerebral injury and GCS scores of 3 groups were improved significantly，and the combination group was significantly better than the two single drug groups，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.Six months after treatment，GOS score of combination group（4.17±0.81）was significantly better than those of ulinastatin group（3.05±0.97）and Xingnaojing group（2.97±0.89），with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.Duringtreatment，the incidence of ADR in combination group（27.50%）was significantly lower than ulinastatin group（50.00%）and Xingnaojing group（42.50%），with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection can significantly decrease serum inflammatory factor levels，relieve craniocerebral injury，protect cerebral tissue and improve shortterm prognosis with good safety.

Ulinastatin injection；Xingnaojing injection；Severe craniocerebral injury；Inflammatory factor；Serlolgic index of craniocerebral injury

R651.1

A

1001-0408（2017）29-4119-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.24

＊主治醫師，碩士。研究方向：神經外科。電話：0377-6300091。E-mail：huaminw@163.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：神經外科。電話：0377-6300091。E-mail：qipingjian@163.com

2016-09-26

2017-07-30）

（編輯：陶婷婷）