臨床藥師參與1例別嘌醇致重癥藥疹治療的病例分析

胡占嵩，高林，陳麗娟（1.天津市胸科醫院藥劑科，天津300；.高密市人民醫院藥劑科，山東高密61500）

臨床藥師參與1例別嘌醇致重癥藥疹治療的病例分析

胡占嵩1＊，高林2，陳麗娟1#（1.天津市胸科醫院藥劑科，天津300222；2.高密市人民醫院藥劑科，山東高密261500）

目的：探討臨床藥師在識別和處理別嘌醇致重癥藥疹中的作用。方法：臨床藥師參與1例高尿酸血癥患者的藥物治療，通過篩查患者住院前后所用藥物、建議進行人類白細胞抗原（HLA）-B*5801相關基因檢測，并根據檢測結果最終確定導致重癥藥疹的藥物為別嘌醇。同時，根據患者臨床癥狀、基因型、實驗室檢查指標、藥敏試驗結果等先后建議加用依巴斯汀片、復方吲哚美辛酊、曲安奈德益康唑乳膏等對癥治療；停用別嘌醇片，改用激素+免疫球蛋白沖擊療法（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd+靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd）控制過敏癥狀；加用百令膠囊、復方α-酮酸片改善腎功能；改用注射用美羅培南、伏立康唑片抗感染；并行療效評價、電解質水平監測、用藥教育、轉科隨訪等藥學監護。結果：醫師采納臨床藥師建議；患者藥疹逐漸消退，肺部感染好轉。結論：別嘌醇引起的重癥藥疹病情重、病程長，甚至可危及患者的生命。因此，建議在使用別嘌醇前進行HLA-B*5801等相關基因篩查，并加強用藥宣教，確保患者用藥的安全、有效。

臨床藥師；基因檢測；別嘌醇；重癥藥疹；藥學監護

別嘌醇可有效降低血漿中的尿酸濃度，故廣泛應用于高尿酸血癥、痛風的臨床治療。但近年來不斷有關于別嘌醇致遲發型超敏反應、嚴重皮膚過敏反應的報道[1]。別嘌醇是致敏藥物中引起皮膚反應較多的一種藥物，發生率可達20%[1]。由于該藥的半衰期長，代謝產物不易排出體外；同時，代謝產物可與原型藥物共同構成過敏原，從而延長過敏反應時間，最終導致患者重癥藥疹的病程延長、病情反復。但由于別嘌醇致過敏反應的潛伏期較長，常常被醫師所忽略[2-3]。天津市胸科醫院（以下簡稱“我院”）于2015年10月收治1例高尿酸血癥患者，在藥物治療過程中出現重癥藥疹，臨床藥師通過檢測該患者的人類白細胞抗原（HLA）-B*5801等位基因，最終確定導致藥疹的藥物為別嘌醇。本文通過分析該患者的藥物治療和藥學監護過程，探討臨床藥師在同類疾病臨床治療中的工作切入點及作用，現報道如下。

1 病例資料

患者女性，83歲，因“發作性胸痛20余年，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后34 d”入院。患者1月前曾因“急性非ST段抬高型心肌梗死”入院行PCI術，于右冠狀動脈（Right coronary artery，RCA）病變處植入支架3枚，本次入院的目的為處理其余病變血管。患者既往有高血壓病史20余年，糖耐量異常1年余；對左氧氟沙星、頭孢氨芐、低分子肝素、洛索洛芬鈉過敏。

入院診斷：（1）冠心病，亞急性心肌梗死；（2）高血壓；（3）空腹血糖受損；（4）肺間質性纖維化；（5）脂肪肝；（6）甲狀腺結節；（7）高尿酸血癥。

2 治療過程

入院后，給予該患者抗心肌缺血、抗血小板、降壓和改善微循環等對癥治療，初始治療方案見表1。患者上次住院期間曾出現血尿酸升高，給予別嘌醇片0.1 g，po，qd降尿酸，用藥14 d后其背部出現紅色皮疹并伴瘙癢，逐漸向四肢擴展。出院后，患者自行服用抗過敏藥物（具體不詳），但效果并不理想。由于尚未確定致敏藥物，故本次入院后仍繼續給予別嘌醇片0.1 g，po，qd降尿酸。

表1 患者入院后的初始治療方案Tab 1Initial drug treatment plan after admission

入院第3天，患者出現胸悶、憋氣癥狀，皮膚瘙癢加重；實驗室檢查示丙氨酸轉氨酶（ALT）130.7 U/L、天冬氨酸轉氨酶（AST）68.1 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶80.6 U/L、尿素11.0 mmol/L、血肌酐131.2 μmol/L、尿酸555.4 μmol/L，提示患者肝腎功能異常。醫師給予注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd護肝；同時給予二羥丙茶堿注射液0.25 g，iv，tid+吸入用異丙托溴銨溶液0.5 mg，霧化吸入，bid+硫酸特布他林霧化液5 mg，霧化吸入，bid改善呼吸功能；呋塞米注射液20 mg，iv，qd+硝酸甘油注射液10 mg，ivgtt（靜脈泵），qd降低心臟容量；地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，iv，qd+葡萄糖酸鈣注射液2 g，ivgtt，qd抗過敏。經皮膚科專家會診后補充診斷為皮疹。臨床藥師建議加用依巴斯汀片10 mg，po，qd，必要時用復方吲哚美辛酊+曲安奈德益康唑乳膏涂抹患處，醫師采納建議。

入院第5天，患者胸悶、憋氣癥狀較前緩解，自述皮膚瘙癢加重，臨床藥師審核醫囑，考慮患者可能對別嘌醇過敏，建議進行相關基因檢測。結果顯示，該患者攜帶HLA-B*5801等位基因，且為GG突變型，此基因型患者在使用別嘌醇治療期間，發生史蒂芬-約翰遜綜合征（STS）/中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的風險極高[比值比（OR）為9.8～580][4]。因此，臨床藥師建議停用別嘌醇，同時應用激素+免疫球蛋白沖擊療法（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd+靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd），必要時使用爐甘石洗劑涂抹患處，醫師采納建議。

入院第6～11天，患者皮疹瘙癢難忍，且部分皮疹融合成片。實驗室檢查示其肝酶、血肌酐、白細胞計數持續升高（白細胞計數13.98×109L－1、中性粒細胞百分比0.833、ALT 476.9 U/L、AST 152.6 U/L、尿素25.4 mmol/L、血肌酐150.2 μmol/L、尿酸694.9 μmol/L）。經消化內科專家會診后補充診斷為藥物性肝損傷，并建議加用雙環醇片25 mg，po，tid+復方甘草酸苷注射液60 mL，ivgtt，qd改善肝功能。患者白細胞計數、中性粒細胞百分比均升高，醫師考慮肺部感染，先后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g，ivgtt，qd抗感染治療。同時，臨床藥師考慮患者腎功能異常，建議加用百令膠囊1 000 mg，po，tid+復方α-酮酸片2 520 mg，po，tid改善腎功能，醫師采納建議。

入院第12～17天，患者皮疹瘙癢較前減輕，胸腹部、下肢皮疹顏色逐漸變淡，后背部、上肢等處皮疹逐漸融合、顏色變紅，右肩部可見角質下水皰。

入院第14天，醫師停用沖擊療法，并給予維生素E乳膏、糠酸莫米松乳膏外用。藥敏試驗結果提示感染菌株為多重耐藥肺炎克雷伯菌，對美羅培南敏感。臨床藥師根據該結果，建議將抗菌藥物改為注射用美羅培南1 000 g，ivgtt，q12 h抗感染，其余治療藥物同入院第12天，患者白細胞計數、肝酶和尿酸水平逐漸下降。

入院第15天，真菌D-葡聚糖檢測和曲霉菌血清學試驗提示真菌感染可能較大。臨床藥師建議加用伏立康唑片200 mg，po，qd對癥治療，醫師采納建議。

入院第18天，患者血常規示血小板計數4×109L－1，提示患者血小板減少，轉至血液內科繼續治療。轉科治療期間臨床藥師跟進隨訪，患者皮膚瘙癢逐漸減輕，雙上肢、胸腹部、后背部皮疹逐漸消退并蛻皮，肺部感染好轉。出院前臨床藥師隨訪，患者全身皮疹消退，雙上肢色素沉著，肘以上散在有針尖樣出血點，色鮮紅，壓之不褪。

3 臨床治療分析與藥學監護切入點

3.1 別嘌醇致重癥藥疹不良反應關聯性評價

別嘌醇誘導的皮膚反應有如下特點[5]：①臨床表現輕則為皮疹（小丘樣、紅斑等）、水皰、瘙癢、疼痛，重則為表皮剝脫、壞死、發熱，甚至可導致感染、肝腎功能衰竭或死亡等。②潛伏期長，平均23 d，更有長達數月者。③病程長，平均38.6 d；病情易反復，給予激素和抗過敏治療后皮疹顏色變暗。

臨床藥師分析：①該患者為降低尿酸水平而服用別嘌醇，從服藥起至出現皮疹的時間為14 d，至臨床藥師懷疑該藥引起不良反應時共服用了34 d（發現皮疹后繼續服用了20 d）。患者出現重癥藥疹與服用別嘌醇有相對應的時間關系，且符合其潛伏期長的特點。②患者皮疹由胸腹部向四肢擴展，由散在紅疹發展為斑片狀紅疹，按壓后褪色，并伴有肺部感染和肝腎功能不全等癥狀，符合別嘌醇致皮膚反應的特點[5-6]。治療期間，臨床藥師曾懷疑其他藥物引發過敏，故對患者住院前后所用藥物進行篩查，結果均為陰性，由此基本排除其他治療藥物引發藥疹的可能。③患者不良反應的癥狀主要為藥物引發的藥疹，與原患疾病的進展無關，但是藥品不良反應的發生加重了原患疾病的病情。別嘌醇致重癥藥疹一般病程較長且病情較重、病死率高，若診斷延遲、治療不當或不及時，其病死率可達23%～28%[5]。綜合以上幾點因素，臨床藥師考慮很可能是別嘌醇導致了重癥藥疹。

別嘌醇誘導的重癥藥疹屬于遲發型超敏反應[7]。藥物基因組學研究顯示，別嘌醇誘發的SJS/TEN皮膚反應與患者HLA-B*8501基因多態性密切相關[4，8-10]。當攜帶HLA-B*5801突變基因的患者服用別嘌醇后，藥物及其代謝產物會與抗原提呈細胞上特定的HLA-B分子結合，形成藥物-肽復合物。效應T細胞的受體識別該復合物后，會促進免疫介質的釋放，從而導致強烈且持續的嚴重不良反應。

3.2 重癥藥疹的治療

別嘌醇引起的皮膚反應往往癥狀嚴重，且同時伴有肝腎功能不全、感染等并發癥，甚至威脅患者的生命，故臨床應予以高度重視。臨床藥師通過查閱相關文獻，對別嘌醇致重癥藥疹的處置方案進行總結，主要包括：①停藥；②給予足量的激素，以迅速控制癥狀；③給予抗過敏對癥治療；④靜脈滴注免疫球蛋白抑制抗原-抗體反應；⑤加強全身支持治療，給予血漿或蛋白等，同時應注意糾正水-電解質平衡紊亂；⑥使用抗菌藥物防治創面感染，同時加強皮膚、口腔和心理護理；⑦在病情得以控制后，激素應減量并逐漸停用[11-13]。針對該患者病情，臨床藥師提出如下建議：停用別嘌醇片；加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，ivgtt，qd控制癥狀；加用靜注人免疫球蛋白20 g，ivgtt，qd抑制抗原-抗體反應；必要時用爐甘石洗劑涂抹患處對癥治療。醫師采納建議，調整藥物治療方案后，患者重癥藥疹逐漸減輕，最終好轉出院。

3.3 患者治療過程中的藥學監護切入點

別嘌醇所致重癥藥疹病程較長。治療過程中，臨床藥師對患者進行了嚴密的藥學監護[14]。

3.3.1 療效評價 患者入院后皮疹由胸腹部向四肢擴散，由散在紅疹發展為斑片狀紅疹，臨床藥師除觀察及評價上述癥狀的轉歸外，還根據患者血常規、痰涂片、血培養等檢測結果對其肺部感染情況進行監測。患者住院治療期間，總體療效較好；急性期過后，其臨床癥狀明顯好轉，出院時全身皮疹消退，雙上肢色素沉著，肘以上散在有針尖樣出血點，色鮮紅，壓之不褪。

3.3.2 糖皮質激素使用的藥學監護 糖皮質激素可促進蛋白質分解、抑制蛋白質合成，但由于其可減少小腸對鈣的重吸收、抑制腎小管對鈣的重吸收而造成骨質疏松[15]。臨床藥師建議患者可使用鈣劑以防治骨質疏松，同時密切監測血清鈣、磷濃度。此外，糖皮質激素還具有較弱的鹽皮質激素樣保鈉排鉀作用，故住院期間臨床藥師對電解質、心電圖、腎功能和尿量等指標進行密切監測。

3.3.3 患者用藥教育 藥物的正確使用在臨床診療過程中至關重要，臨床藥師就靜脈用藥物的注意事項與醫師、護士進行詳細溝通，并對患者進行用藥教育與生活方式提醒，以保障患者用藥的安全、有效。與此同時，臨床藥師還告知患者家屬，別嘌醇致藥疹的病程比較長，需樂觀積極地配合治療，并協助患者正確服藥。

4 結語

別嘌醇引起的重癥藥疹病情重、病程長，甚至可危及患者的生命，因此在治療高尿酸血癥時，應首選促進尿酸排泄的碳酸氫鈉和苯溴馬隆[16]；當降尿酸效果不理想時，可加用抑制尿酸生產的別嘌醇。由于別嘌醇可導致重癥藥疹，建議在使用別嘌醇之前進行HLA-B*5801等位基因篩查，對于HLA-B*5801突變基因攜帶者應禁止使用別嘌醇。臨床藥師在工作中應加強關于別嘌醇致遲發型超敏反應的宣教，使臨床能夠及時、準確地判斷致敏藥物，并進行合理的對癥處理，保證患者用藥的安全、有效。

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Case Analysis of the Participation of Clinical Pharmacists in the Therapy for a Case of Serious Drug Eruption Due to Allopurinol

HU Zhansong1，GAO Lin2，CHEN Lijuan1（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300222，China；2.Dept.of Pharmacy，Gaomi People’s Hospital，Shandong Gaomi 261500，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in the identification and treatment of serious drug eruption due to allopurinol.METHODS：Clinical pharmacists participated in the drug treatment for a patient with hyperuricemia.Through scanning the drugs used before and after hospitalization，suggesting to detect human leukocyte antigen（HLA）-B*5801 related genes，and ultimately the cause of severe drug eruption was determined according to the detection result，i.e.allopurinol.At the same time，according to clinical symptom，genotype，lab detection indexes and results of drug sensitivity test，etc.，clinical pharmacists suggested to additionally use Ebastine tablets，Compound indometacin tincture，Triamcinolone acetonide and econazole nitrate cream and other symptomatic treatment；hormone+immunoglobulin shock therapy（Methylprednisolone sodium succinate for injection 80 mg，ivgtt，qd+Human immunoglobulin for intravenous injection 20 g，ivgtt，qd）replaced Allopurinol tablets to control allergic symptom；Bailing capsules and Compound α-ketoacid tablets were additionally used to improve renal function；Meropenem for injection and Voriconazole tablets were used to controll infection.Clinical pharmacists also provided pharmaceutical monitoring as therapeutic efficacy evaluation，electrolyte level monitoring，medication education and transferred-out follow-up，etc.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists.The drug eruption of the patient gradually reduced，and pulmonary infection was improved.CONCLUSIONS：Severe drug eruption due to allopurinol has serious symptoms and long course of disease，and even endangers the lives of patients.It is suggested to screenHLA-B*5801 related genes before the use of allopurinol，and strengthen medical education to ensure the safety and effectiveness of drug use.

Clinical pharmacists；Gene test；Allopurinol；Serious drug eruption；Pharmaceutical care

R969.3

A

1001-0408（2017）29-4164-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.37

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：022-88185202。E-mail：hzs_tijmu@sina.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：022-88185086。E-mail：xkyyxkyy@163.com

2016-11-01

2017-09-19）

（編輯：張元媛）