吡格列酮治療尋常型銀屑病的療效及安全性的Meta分析

呂 君，張紅霞，張 洋，朱曉燕

吡格列酮治療尋常型銀屑病的療效及安全性的Meta分析

呂 君，張紅霞，張 洋*，朱曉燕

目的通過Meta分析的方法，評價吡格列酮對尋常型銀屑病的治療效果和安全性。方法系統檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網和萬方數據庫，檢索時間截至2017年1月31日，同時查閱相關文獻的引文目錄。納入公開發表的比較吡格列酮和安慰劑(或空白治療)對銀屑病療效和安全性的隨機對照試驗。治療有效的定義為治療后皮損面積和嚴重程度指數(PASI)評分的下降程度≥75%。結果最終納入隨機對照試驗5項，共計患者242例。Meta分析結果顯示，吡格列酮可以明顯降低銀屑病患者的PASI評分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。吡格列酮組患者的治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。此外，與對照組相比，吡格列酮不增加總不良事件的發生率(RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。兩組患者的常見不良反應如體重增加、肝酶升高等也無顯著差異。結論吡格列酮治療尋常型銀屑病安全有效。

吡格列酮；銀屑病；Meta分析

0 引言

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，可累及皮膚、關節和口腔等部位，在我國的發病率為0.47%[1]。銀屑病常反復發作，并可導致多種其他系統疾病的風險增加[2]，嚴重影響患者的生活質量和身心健康。傳統的銀屑病治療包括甲氨蝶呤、阿維A、環孢素和光化學療法等，但長期使用過程中存在肝腎毒性、致癌和致畸等風險，使其臨床應用受到限制。

尋常型銀屑病是臨床上最常見的銀屑病類型，其發病機制尚不明確，但炎癥、自身免疫和基因等因素在其中發揮重要作用[3]。這些因素的共同作用最終導致皮膚角質形成細胞過度增殖、異常凋亡及真皮乳頭層血管內皮細胞的異常新生，從而形成銀屑病的特征性皮損。吡格列酮是一種噻唑烷二酮類降糖藥，除了具有胰島素增敏作用外，還具有抗細胞增殖和抗炎作用[4]，故對銀屑病有潛在的治療作用。目前，已有多項臨床隨機對照試驗關注吡格列酮對尋常型銀屑病的療效和安全性，但其結論并不一致。因此，筆者采用Meta分析的方法匯總相關試驗結果，為吡格列酮治療尋常型銀屑病提供依據。

1 方法

1.1 文獻檢索 本研究遵循PRISMA聲明[5]。以“pioglitazone” OR “thiazolidinedione” OR “TZD”、“psoriasis”為英文檢索詞，檢索PubMed、Cochrane圖書館和Embase數據庫；以“噻唑烷二酮”或“吡格列酮”、“銀屑病”為中文檢索詞，檢索中國知網及萬方數據庫。檢索時間截至2017年1月31日，并仔細查閱相關文獻的引文目錄，以避免遺漏符合標準的文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏；②樣本量不少于20例，觀察時間不少于1個月；③試驗組給予吡格列酮治療，對照組為安慰劑或空白對照；④觀察指標包括皮損面積和嚴重程度指數(PASI)評分、治療有效性和不良事件，其中治療有效性定義為治療后PASI評分的下降程度≥75%。排除綜述、個案報道、評論及無法獲得全文的研究。

1.3 數據提取與質量評價 由2位作者分別提取研究資料，包括作者、發表年份、樣本量、患者年齡及性別、干預措施、觀察時間等，并記錄各試驗終點指標的數據。根據Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究進行方法學質量評價，主要包括6個方面，即隨機序列產生、分配隱藏、對實施者和參加者施盲、對結局評價者施盲、結局數據完整性和選擇性報道[6]。

1.4 統計學分析 采用RevMan 5.2軟件進行統計學分析。計量資料的合并效應量采用加權均數差(WMD)及其95%置信區間(CI)表示；計數資料的合并效應量采用相對危險度(RR)及95%CI表示。采用卡方檢驗評價研究間的異質性，P<0.1表明存在異質性。以I2值衡量異質性的大小：當I2<50%時，提示無明顯異質性，采用固定效應模型合并數據，否則采用隨機效應模型進行合并。采用單次排除1個研究的方式進行敏感性分析。發表偏倚通過漏斗圖直觀判斷，進一步行Egger檢驗定量分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究基本特征 最初檢索得到文獻70篇，通過瀏覽題目和(或)摘要后排除53篇。剩余文獻經全文閱讀后排除12篇，最終納入5項臨床隨機對照試驗[7-11]。見圖1。總樣本量為242例，吡格列酮組126例，對照組116例。患者年齡18～70歲，男性約占68%。研究的觀察時間為10～16周。見表1。在研究方法學質量方面，有3項研究報道了隨機序列生成的方法，3項采用了分配隱藏和雙盲設計，4項對結局評價者實施盲法。所有研究均未見明顯的選擇性報道和結局不完整的情況。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 吡格列酮療效的Meta分析 所有研究均報道了銀屑病患者PASI積分的降低情況，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效應模型進行數據合并。Meta分析結果顯示，與對照組比較，吡格列酮可以進一步降低銀屑病患者的PASI積分(WMD 2.96，95%CI1.81～4.12，P<0.01)。見圖2。

表1 納入研究的基本特征

注：*表示平均年齡

有4項研究提供了銀屑病治療有效率的數據，共計患者172例。吡格列酮組的治療有效率為49% (40/81)，對照組的有效率為10% (9/91)。各研究間存在明顯異質性(I2=53%，P<0.01)，故采用隨機效應模型合并數據。Meta分析結果表明，與對照組比較，吡格列酮組患者的治療有效率明顯高于對照組(RR 4.96，95%CI1.67～14.75，P<0.01)。見圖3。

2.3 吡格列酮安全性的Meta分析 對總不良事件進行Meta分析，結果表明，與對照組比較，吡格列酮并不顯著增加不良事件的發生率(n=2，I2=0%；RR 1.18，95%CI0.85～1.63，P=0.33)。除1項研究[9]報道對照組發生1例心肌梗死外，其余研究均未報道任何嚴重不良事件和低血糖事件。此外，吡格列酮組和對照組患者在常見不良事件方面也無顯著差異，包括體重增加(n=4，I2=0%；RR 1.32，95%CI0.72～2.41，P=0.37)和肝酶升高(n=2，I2=0%；RR 2.91，95%CI0.33～25.49，P=0.34)。

2.4 敏感性分析和發表偏倚 對療效和安全性終點均進行敏感性分析，結果表明，各合并效應量不受單個試驗的影響，提示本研究結論穩定。發表偏倚方面，PASI積分降低、治療有效和體重增加的漏斗圖均直觀對稱，經Egger檢驗提示不存在發表偏倚(P=0.39、0.17、0.66)。其余指標因納入研究過少，未進行發表偏倚檢測。

3 討論

銀屑病是臨床上常見的皮膚科疾病，其癥狀和相關并發癥嚴重影響患者的生活質量[12-13]。本研究通過Meta分析的方法匯總5項隨機對照試驗的數據，結果顯示，吡格列酮比對照組能進一步降低尋常型銀屑病患者的PASI積分，提高治療有效率。在藥物安全性方面，吡格列酮組銀屑病患者不良事件沒有增加。

噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑，能改善機體對胰島素的敏感性并減少肝糖原異生，目前主要用于2型糖尿病的臨床治療。皮膚中也存在PPAR-γ，主要分布于皮脂腺、表皮、內毛根鞘和脂肪細胞。而銀屑病患者表皮中PPAR-γ表達降低[14]，提示PPAR-γ激動劑可能有益于銀屑病的治療。研究顯示，吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物可以抑制皮膚角質形成細胞的過度增殖，增加分化標志物如外皮蛋白和中間絲相關蛋白的表達，從而也促進角質形成細胞的分化[15]。在銀屑病患者中，吡格列酮可減少皮膚炎性細胞的浸潤并降低白介素-2、C-反應蛋白等炎癥因子的表達，因此對皮膚局部的免疫炎癥反應也有一定的抑制作用[16]。此外，噻唑烷二酮類藥物也可抑制新生血管的形成[17]。吡格列酮可能通過調節以上病理生理機制，對銀屑病產生有益的影響。

既往研究證實，吡格列酮在糖尿病治療方面的總體安全性較好[18]。其不增加心血管事件的風險，而同為噻唑烷二酮類藥物的羅格列酮則可能會增加這方面的風險[19]。Lee等[20]的綜述表明，吡格列酮甚至可能降低心肌梗死和卒中的風險。另一種噻唑烷二酮類藥物曲格列酮則由于存在嚴重的肝臟毒性，于2000年退出市場。而本研究并未發現任何與吡格列酮相關的嚴重不良事件，且吡格列酮不增加常見不良事件的發生率，表明該藥對銀屑病患者也具有良好的安全性。

圖2 銀屑病PASI積分的Meta分析結果

圖3 銀屑病治療有效率的Meta分析結果

盡管本研究納入的均為隨機對照試驗，但仍存在以下幾點不足：①納入的均為小樣本臨床研究，可能造成統計效能不足；②各研究中銀屑病的病情和基礎治療有一定差異，這也是造成部分指標存在異質性的原因；③納入的大部分研究觀察時間較短，不能明確吡格列酮對銀屑病的長期療效及安全性。

綜上所述，吡格列酮治療尋常型銀屑病患者具有良好的療效和安全性，提示在銀屑病現有治療方案的基礎上聯用吡格列酮是有益的。鑒于本研究的局限性，今后還需更多大樣本、隨訪時間長的臨床試驗來進一步證實本研究的結論。

[1] 吳超,晉紅中.銀屑病的流行病學研究進展[J].國際皮膚性病學雜志,2013,39(2):97-100.

[2] Takeshita J,Grewal S,Langan SM,et al.Psoriasis and comorbid diseases:epidemiology[J].J Am Acad Dermatol,2017,76(3):377-390.

[3] Schleicher SM.Psoriasis:pathogenesis,assessment,and therapeutic update[J].Clin Podiatr Med Surg,2016,33(3):355-366.

[4] Gupta M,Mahajan VK,Mehta KS,et al.Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and PPAR agonists:the′future′ in dermatology therapeutics[J].Arch Dermatol Res,2015,307(9):767-780.

[5] Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement[J].BMJ,2009,339:b2535.

[6] 谷鴻秋,王楊,李衛.Cochrane偏倚風險評估工具在隨機對照研究Meta分析中的應用[J].中國循環雜志,2014,29(2):147-148.

[7] Hafez VG,Bosseila M,Abdel HMR,et al.Clinical effects of “pioglitazone”,an insulin sensitizing drug,on psoriasis vulgaris and its co-morbidities,a double-blinded randomized controlled trialx1[J].J Dermatolog Treat,2015,26(3):208-214.

[8] Lajevardi V,Hallaji Z,Daklan S,et al.The efficacy of methotrexate plus pioglitazone vs.methotrexate alone in the management of patients with plaque-type psoriasis:a single-blinded randomized controlled trial[J].Int J Dermatol,2015,54(1):95-101.

[9] Mittal R,Malhotra S,Pandhi P,et al.Efficacy and safety of combination Acitretin and Pioglitazone therapy in patients with moderate to severe chronic plaque-type psoriasis:a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial[J].Arch Dermatol,2009,145(4):387-393.

[10]Shafiq N,Malhotra S,Pandhi P,et al.Pilot trial:pioglitazone versus placebo in patients with plaque psoriasis (the P6)[J].Int J Dermatol,2005,44(4):328-333.

[11]Singh S,Bhansali A.Randomized placebo control study of insulin sensitizers (metformin and pioglitazone) in psoriasis patients with metabolic syndrome (topical treatment cohort)[J].BMC Dermatol,2016,16(1):12.

[12]江從軍,李爍,朱靜,等.CD4+CD25+CD127low/-調節性T 細胞在尋常型銀屑病發病機制中的作用[J].實用醫學雜志,2016,32(4):541-544.

[13]楊英川,徐長宇.白芍總苷治療尋常型銀屑病120 例臨床觀察[J].臨床軍醫雜志,2015,43(8):874-875.

[14]鐘連生,魏志平,劉彥群,等.過氧化物酶體增殖激活物受體γ在銀屑病皮損中的表達[J].中國麻風皮膚病雜志,2007,23(12):1037-1039.

[15]Ramot Y,Mastrofrancesco A,Camera E,et al.The role of PPARγ-mediated signalling in skin biology and pathology:new targets and opportunities for clinical dermatology[J].Exp Dermatol,2015,24(4):245-251.

[16]El-Gharabawy RM,Ahmed AS,Al-Najjar AH.Mechanism of action and effect of immune-modulating agents in the treatment of psoriasis[J].Biomed Pharmacother,2017,85:141-147.

[17]Bishop-Bailey D.PPARs and angiogenesis[J].Biochem Soc Trans,2011,39(6):1601-1605.

[18]王樂,趙文婷.鹽酸吡格列酮聯合格列美脲治療肥胖2型糖尿病患者的臨床效果觀察[J].中國醫藥,2016,11(11):1649-1652.

[19]Mendes D,Alves C,Batel-Marques F.Number needed to harm in the post-marketing safety evaluation:results for rosiglitazone and pioglitazone[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2015,24(12):1259-1270.

[20]Lee EJ,Marcy TR.The impact of pioglitazone on bladder cancer and cardiovascular events[J].Consult Pharm,2014,29(8):555-558.

Meta-analysisoftheefficacyandsafetyofpioglitazoneinpsoriasisvulgaris

Lü Jun,ZHANG Hong-xia,ZHANG Yang*,ZHU Xiao-yan

(Department of Dermatology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris by performing a meta-analysis.MethodsPubMed,the Cochrane Library,Embase,CNKI and Wanfang database were systematically searched prior to January 31,2017 and the reference lists of relevant literatures were checked.Randomized controlled trials in which the effect and safety of pioglitazone versus placebo (or non-therapy) were compared in psoriasis vulgaris were included.Treatment success was defined as ≥75% reduction in Psoriasis-Area-and-Severity-Index (PASI) score after treatment.ResultsFive randomized controlled trials (n=242) were included.Meta-analysis showed that pioglitazone was associated with a remarkable reduction in PASI score in patients with psoriasis (WMD 2.96,95%CI1.81～4.12,P<0.01).The treatment success rate in pioglitazone group was higher than that of control groups (RR 4.96,95%CI1.67～14.75,P<0.01).Moreover,compared with control group,pioglitazone was not related to a pronounced increase in total adverse events (RR 1.18,95%CI0.85～1.63,P=0.33).The common adverse events in the 2 groups were similar,such as weight gain and elevation of liver enzyme.ConclusionPioglitazone is an effective and safe drug in the treatment of psoriasis vulgaris.

Pioglitazone;Psoriasis;Meta-analysis

2017-02-22

恩施州中心醫院皮膚性病診療中心，湖北 恩施 445000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710007