鈉尿肽極化液抗心力衰竭作用的實驗研究*

王 紅，鐵 茹，常 盼，張 靜，王西輝，吳 娟，張學策，朱妙章，于 軍△

1.西安醫學院第二附屬醫院心血管內科(西安710038)，2.第四軍醫大學生理學教研室(西安 710032)

△通訊作者

鈉尿肽極化液抗心力衰竭作用的實驗研究*

王 紅1，鐵 茹1，常 盼1，張 靜1，王西輝1，吳 娟1，張學策1，朱妙章2，于 軍1△

1.西安醫學院第二附屬醫院心血管內科(西安710038)，2.第四軍醫大學生理學教研室(西安 710032)

目的：探討鈉尿肽極化液(NP-GIK)的抗心力衰竭作用。方法：采用冠狀動脈左前降支結扎術復制大鼠缺血性心力衰竭模型，并隨機分為三組(n=10)：生理鹽水組于心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注生理鹽水；NP-GIK組于心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注NP-GIK；假手術組不結扎冠脈作為對照。4周后，檢測各組大鼠的全心重量(HW)、體質量(BW)，測量全心長度(HL)，計算HL/HW、全心肥厚指數(HW/BW)，檢測心率(HR)、左室發展壓(LVDevP)和左室內壓微分(±LV dp/dtmax)等血流動力學指標。結果：心梗后NP-GIK治療4周顯著降低HL/HW、HW/BW，增加LVDevP和±LV dp/dtmax，對于心率無顯著影響。結論：NP-GIK通過抑制心肌肥厚，改善心臟缺血后的血流動力學，延緩缺血性心力衰竭的進程。

1962 年，Sodi-pallares首先提出葡萄糖-胰島素-鉀(GIK) 可用于缺血性心臟病的輔助治療[1-2]。GIK 已知的作用為穩定心肌細胞的膜電位，抑制心率失常；同時，促進心肌細胞對于K+的吸收和對于葡萄糖的吸收和利用，改善心肌的能量代謝，從而對于缺血心肌起到保護作用[3-4]。但目前常用的GIK沒有考慮到通過改善患者整體血流動力學和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減低心臟負荷，發揮心臟保護作用。因此，對于心功能不全和心衰患者GIK的療效有很大的局限性[5]。為了克服這一缺陷，我們研制了鈉尿肽極化液(NP-GIK)，本研究通過大鼠缺血性心力衰竭模型對其進行藥效學評價。

材料和方法

1 材 料 戊巴比妥鈉、胰島素、葡萄糖、KCl購自Sigma公司，腦鈉肽(BNP)由江南大學藥學院提供。NP-GIK的組成為：葡萄糖100 g/L、胰島素20 U/L、KCl 80 mmol/L、BNP 50 μg/L，溶劑為注射用水。成年SD大鼠購自第四軍醫大學動物中心，體質量250～350 g。整個實驗階段，大鼠在標準的實驗室清潔環境中飼養，并給予自由飲食飲水。

2 實驗方法 ①實驗分組與處理：30只SD大鼠隨機分為生理鹽水組、NP-GIK組、假手術組，每組10只。用30 g/L的戊巴比妥鈉(40 mg/kg)經腹腔注射麻醉后，連接心電圖，氣管插管，連接小動物呼吸機。行冠狀動脈左前降支結扎術：結扎大鼠冠狀動脈左前降支，以心電圖ST段抬高和結扎遠端心肌組織發白為手術成功的標志。假手術組除不結扎冠狀動脈外，其余操作相同，作為對照。冠狀動脈結扎4周。生理鹽水組，心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注生理鹽水；NP-GIK組，心梗后1 ml/(kg·d)靜脈滴注NP-GIK。②血流動力學測定：稱取大鼠的體質量(BW)，經腹腔注射40 mg/kg的戊巴比妥鈉麻醉后，將大鼠固定于手術臺，采用仰臥位。分離大鼠的右側頸總動脈，并結扎遠心端，經右側頸總動脈插入心導管至左心室，連接生物信號采集系統(BL420F，成都泰盟)，連續記錄大鼠的心率(HR)、左室發展壓(LVDevP)和左室內壓微分(±LV dp/dtmax)等參數，分析評價血流動力學的變化。③心臟肥厚程度的評定：血流動力學測定完畢，開胸摘取大鼠心臟，稱取全心重量(HW)，并測量全心長度(HL)，計算HL/HW以及全心肥厚指數(HW/BW)。

結 果

1 NP-GIK顯著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大 見圖1。心肌慢性缺血4周，大鼠HL/HW比值，以及全心肥厚指數(HW/BW)均較假手術組大鼠顯著升高(P<0.05)，而經過NNP-GIK治療顯著減緩缺血大鼠HL/HW、HW/BW的增高(P<0.05)。

2 NP-GIK顯著改善心肌缺血大鼠的血流動力學 見表1。心肌慢性缺血4周，大鼠LVDevP和±LV dp/dtmax均較假手術組大鼠顯著降低(P<0.05)，而經過NP-GIK治療顯著減緩其降低(P<0.05)。另外，NP-GIK對于大鼠的心率沒有顯著影響。

注：與假手術組比較，*P<0.05；與心肌缺血+生理鹽水組比較，#P<0.05

與假手術組比較，*P<0.05；與心肌缺血+生理鹽水組比較，#P<0.05;A：HL與HW的比值；B：全心肥厚指數(HW/BW)

圖1 NP-GIK顯著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大

討 論

極化液是臨床當中應用比較廣泛的一種藥品，并且在臨床實踐中根據不同的需求有很多改進配方。目前常見的極化液有以下幾種：①常規極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。②鎂極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml及10%硫酸鎂10～20 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。③強化極化液，用普通胰島素10 U和10%氯化鉀10 ml及L-門冬氨酸鉀鎂(L-PMA)20 ml，加入5%～10%葡萄糖液300～500 ml中靜脈滴注。④高濃度極化液，用普通胰島素20 U和10%氯化鉀15 ml，加入10%葡萄糖液500 ml和50%葡萄糖60 ml靜脈滴注。⑤簡化極化液，L-門冬氨酸鉀鎂20 ml加入10%葡萄糖液500 ml中靜脈滴注。

本研究首次將鈉尿肽加入極化液，形成NP-GIK。NP-GIK的組成為：胰島素20～50 U/L、葡萄糖50～200 g/L、氯化鉀50～100 mmol/L和鈉尿肽0.5～100 μg/L，溶劑為注射用水。該NP-GIK的制備方法：取葡萄糖和氯化鉀，加入注射用水溶解，除熱原、滅菌、干燥，制成藥物合劑組分A；分別取胰島素構成的藥物組分B 和鈉尿肽構成的藥物組分C；將藥物組分B 和C加入藥物合劑組分A 中，制得含有鈉尿肽的極化液。

本研究首次發現，NP-GIK通過整體改善心臟的血流動力學狀態，減緩心肌肥大，從而延緩缺血性心力衰竭的進程。這其中除了GIK常規成分：胰島素、氯化鉀以及葡萄糖發揮的作用之外，鈉尿肽起到了非常重要的作用。因為鈉尿肽不但具有利鈉、利尿，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的整體效應，對于血管平滑肌還具有直接的舒張效應。因此，靜脈給予BNP能降低心力衰竭患者肺毛細血管楔壓、右心房壓力、體循環血管阻力，并能減輕水鈉潴留，迅速改善血流動力學狀態[6-7]。

總之，NP-GIK不但可以直接作用于心肌，還可以通過改善患者整體血流動力學和拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統，減低心臟負荷，發揮心臟保護作用。對于心功能不全和心衰有獨特的療效，具有廣闊的臨床應用前景。

[1] Selker HP，Harris WS，Rackley CE，etal.Very early administration of glucose-insulin-potassium by emergency medical service for acute coronary syndromes: Biological mechanisms for benefit in the immediate trial[J]. Am Heart J，2016，178：168-175.

[2] 段繼源，王光哲，王建國，等.動態調整極化液配伍治療對急性心肌梗死合并糖尿病患者氧化應激的影響[J].陜西醫學雜志，2015，44(6):723-724，734.

[3] Jin PY，Zhang HS，Guo XY，etal.Glucose-insulin-potassium therapy in patients with acute coronary syndrome：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Cardiovasc Disord，2014，25：169.

[4] Menon A，Ranasinghe AM. Insulin therapy in cardiac surgery[J]. Curr Diabetes Rev，2014，10(4)：251-257.

[5] Kim WY，Baek MS，Kim YS，etal.Glucose-insulin-potassium correlates with hemodynamic improvement in patients with septic myocardial dysfunction[J]. J Thorac Dis，2016 ，8(12):3648-3657.

[6] Namdari M，Eatemadi A，Negahdari B.Natriuretic peptides and their therapeutic potential in heart failure treatment: An updated review[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)，2016，62(11)：1-7.

[7] 于 軍，鐵 茹，王建榜，等.鈉尿肽分子的人工改造及其舒血管功能的評價[J].陜西醫學雜志，2015，44(2)：137-139.

*國家自然科學基金資助項目(81470438)

陜西省教育廳科研計劃項目(16JF023)

心力衰竭/藥物療法 利鈉肽，腦/治療應用 氯化鉀/治療應用 胰島素/治療應用

R331.31

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.012

(收稿：2017-01-19)