非酒精性脂肪肝與同型半胱氨酸水平及胰島素抵抗的關系探討

延 華,張粉利,高艷瓊,王 歡

陜西省人民醫院(西安710068)

△通訊作者

非酒精性脂肪肝與同型半胱氨酸水平及胰島素抵抗的關系探討

延 華,張粉利△,高艷瓊,王 歡

陜西省人民醫院(西安710068)

目的：探討非酒精性脂肪肝(NAFLD)與同型半胱氨酸水平(HCY)、胰島素抵抗(IR)之間的關系。方法：體檢的人群202例，分為NAFLD組100例和體檢健康者(對照組)102例。對兩組進行體格檢查并測量生化指標，并對上述指標進行統計學分析。結果：NAFLD組與對照組體重、腰圍、體質指數(BMI)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基酸轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血同型半胱氨酸(HCY)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的差異有統計學意義。Logistic多元回歸分析顯示TG、ALT、HCY、HOMA-IR是 NAFLD的影響因素。結論：血漿同型半胱氨酸水平升高與NAFLD及IR關系密切，是NAFLD發病主要危險因素之一。

非酒精性脂肪肝 (NAFLD)是一種遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，NAFLD 與肥胖、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗(IR)密切相關[1]。在西方，NAFLD已成為慢性肝病最普遍的原因[2],在我國NAFLD發病率也在逐年上升。同型半胱氨酸(HCY)是多種代謝或功能性疾病重要、獨立的危險因子，肝臟在HCY代謝中起重要作用。本研究的目的主要探討HCY與 NAFLD、IR之間的關系。

資料與方法

1 一般資料 研究對象為2015年8月至2016年7月我院體檢人群，經超聲診斷的非酒精性脂肪肝患者100例為NALFD組，其中男52例，女48例，年齡(57.12±10.30)歲。同期體檢健康者102例為對照組，男55例，女47例，年齡(58.13±12.10)歲。兩組間一般資料比較無統計學差異，具有可比性。NAFLD 診斷標準：依據《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[1]，具備 3 項超聲異常發現中的任意2項：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于脾和腎臟; ②肝管管道結構顯示不清; ③肝臟遠場回聲逐漸衰減。高同型半胱氨酸的診斷標準：>15 μmol/L。

2 研究方法 所有體檢者由專人測量身高、體重、腰圍，并計算體質指數(BMI)。采空腹靜脈血用日立全自動生物化學分析儀測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血同型半胱氨酸(HCY)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS) 。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG( mmol/L)×FINS(mU/L) /22. 5。GE公司超聲診斷儀，作肝膽B超檢查。

結 果

1 NAFLD組與對照組一般資料比較 見表1。結果顯示NAFLD組體重、體質指數、腰圍、TG、ALT、AST、HCY、FBG、FINS、HOMA-IR高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。

表1 兩組間一般資料比較

注：與對照組相比，*P<0.05，△P<0.01

2 NAFLD危險因素分析 見表2。以NAFLD為應變量，將上述體質指數、腰圍、TG、ALT、AST、HCY、FBG、FINS、HOMA-IR為自變量，采用逐步回歸法進行Logistic分析，研究結果顯示ALT、TG、HCY、HOMA-IR為NAFLD主要危險因素，其中以TG、HCY、HOMA-IR相對危險度最高，OR值分別為1.26、1.52、2.79。

表2 Logistic多元回歸分析NALFD相關因素

討 論

NAFLD是肝細胞脂質沉積相關的臨床病理綜合征，是最常見的肝病。在全球范圍內，NAFLD的總發病率為25.2%，以南美洲(30.5%)和中東(31.8%)報告的流行率最高[3]。在中國，NAFLD影響了四分之一以上的人口，由于生活方式和老齡化的巨大變化，其流行率仍在迅速增加[4]。NAFLD通常與代謝危險因素相關，如肥胖、2型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗。除肝臟并發癥外，NAFLD還能顯著增加心血管疾病的發病率和病死率[5]。因此，近年來對NAFLD研究備受重視，但發病機制尚不明確。目前廣為接受的胰島素抵抗是NAFLD發病的主要環節[6]，當IR時，引起肝細胞脂肪酸代謝不平衡，脂肪分解和肝臟糖異生受損，脂肪酸增加，脂肪組織中胰島素抵抗在肝臟中合成更多的甘油三酯，超過肝臟的輸出能力后就在肝臟堆積，從而導致肝臟脂肪變。我們的研究觀察到BMI、腰圍、TG、FBG、FINS、HOMA-IR均顯著高于對照組，多因素Logistic回歸分析顯示HOMA-IR是NAFLD重要危險因素。這些結果表明，NAFLD組患者已經發展為IR，且FBG的增高提示增加的胰腺β細胞不能補償IR的嚴重程度。此外，IR除了促進肝臟脂肪生成的能力外,也參與了氧化應激的發展，提高活性氧的水平，促進NAFLD中的壞死性炎癥。對于NAFLD患者,應評估IR風險,早期干預IR。

HCY是體內蛋氨酸代謝的中間產物之一，肝臟是HCY代謝的主要器官。HCY代謝具有兩個途徑，包括通過反硫酸途徑將甲基化回甲硫氨酸并降解成半胱氨酸，肝臟在表達參與HCY合成和代謝基因以及通過由胱硫醚和胱硫醚γ-裂解酶介導的途徑將HCY轉換為半胱氨酸中起作用。在肝臟損傷情況下,發生血清HCY水平的改變,升高的HCY反過來促進肝臟損傷。Yao等[7]近期發現高HCY可以通過活化芳烴受體/ CD36途徑促進小鼠肝脂肪變性。Pastore等[8]發現HCY與肝損傷的嚴重程度強烈相關。HCY通過影響脂質代謝,促進脂質沉積及脂肪肝的形成。本實驗研究結果顯示NAFLD組HCY水平明顯高于非NAFLD組,進而Logistic多元回歸分析顯示HCY是NAFLD獨立危險因素之一。高HCY導致NAFLD可能機制為：①HCY誘導內質網應激[9](ERS)，從而使內質網膜結合的轉錄因子固醇調節原件結合蛋白-1(SREBP-1)活化增加，導致過多的脂肪在肝臟沉積。②HCY能誘導氧化應激和炎癥浸潤，通過增加超氧陰離子的產生而導致肝損傷。③HCY通過損傷內皮、干擾凝血因子、增加血小板聚集從而引起微血栓，同時高HCY血癥可增加血小板的粘附性而導致NAFLD的發生。④HCY可能誘導IR，降低機體對葡萄糖的利用，增加葡萄糖轉運為甘油三酯和總膽固醇[10]。

綜上所述，高HCY可能為NAFLD新的重要的危險因子，HCY誘導胰島素抵抗導致脂肪變性，形成脂肪肝。因此通過糾正高HCY來改善脂肪肝可能具有重要意義。

[1] 中華醫學會肝病分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010,18(3)：163-166．

[2] Ibrahim MA,Kelleni M,Gwddawy A.Nonalcoholic fatty liver disease:Current and potential therapies[J].Life Sci,2013,92(2):114-118.

[3] Younossi ZM,Koenig AB,Abdelatif D,etal.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liverdisease-Meta-analytic assessment of prevalence,incidence,andoutcomes[J].Hepatology,2016,64,73-84.

[4] Li Z, Xue J, Chen P,etal. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in mainland of China: a meta-analysis of published studies[J].J Gastroenterol Hepatol,2014,29：42-51.

[5] Targher G, Byrne CD, Lonardo A,etal. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis[J].J Hepatol,2016,65：589-600.

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[7] Yao L, Wang C, Zhang X,etal. Hyperhomocysteinemia activates the arylhydrocarbon receptor/CD36 pathway to promote hepatic steatosis in mice[J]. Hepatology,2016,64:92-105.

[8] Pastore A, Alisi A, di Giovamberardino G,etal. Plasma levels of homocysteine and cysteine increased in pediatric NAFLD and strongly correlated with severity of liver damage[J]. Int J Mol Sci,2014,15:21202-212014.

[9] Ai YB,Sun ZZ,Peng C,etal. Homocysteine Induces Hepatic Steatosis Involving ER Stress Response in HighMethionine Diet-Fed Mice[J].Nutrients,2017, 9(4)：346-356.

[10] 王雅楠,李治綱,杜 莉,等.高同型半胱氨酸血癥中肝臟的脂肪變性[J].昆明醫科大學學報,2012,33(11):19-22.

(收稿：2017-01-03)

非酒精性脂肪肝 半胱氨酸 胰島素抵抗 因果律

R575.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.056