我院腫瘤性發熱45例臨床報告

●陳釗宇胡靜雅李玉竹

我院腫瘤性發熱45例臨床報告

●陳釗宇1胡靜雅2李玉竹1

中晚期腫瘤病人發熱比較常見，今年我院腫瘤救治的412例中晚期病人中，有124例發熱，其中45例診斷為腫瘤性發熱，占同期中晚期惡性腫瘤患者的10.9%，占同期中晚期腫瘤患者發熱人數的36.2%，作為一名腫瘤臨床藥師，現對45例腫瘤性發熱的概念、發病原因、臨床特點、診斷、鑒別診斷、治療及其機理進行總結。

惡性腫瘤；發熱；腫瘤專科臨床藥師

在腫瘤科發熱是病人的常見癥狀，由于腫瘤患者病情復雜，處理發熱往往較為困難。此外腫瘤性發熱診斷困難，臨床中往往采取排除性診斷，需要醫生具有全方面的知識進行鑒別。現就我院腫瘤科從2015年6月至2016年6月共45例中晚期惡性腫瘤患者發生了腫瘤性發熱，現就臨床資料匯報如下。

1 臨床資料

全組45例患者，全部病例均被細胞學證實診斷。患者年齡24-78歲，平均年齡53.4歲，其中男性25例，女性20例。所有患者均為住院患者，占同期中晚期惡性腫瘤患者的10.9%（45/412），占同期中晚期腫瘤患者發熱人數的36.2%（45/124）。患者的腫瘤類型包括：非小細胞肺癌8例、小細胞肺癌5例、NHL8例、HL4例、胃癌6例、直腸癌3例、乳腺癌3例、肝癌4例、胰腺癌2例、膽管癌2例。上述45例患者中，有23例患者發生了遠處轉移，其中骨轉移10例，腦轉移3例，7例伴有癌性腹水、2例伴有癌性胸水、27例伴有癌性疼痛。

發熱特點：該組45例患者中27例為間歇性發熱，多為午后和午夜發熱；11例為持續性發熱，7例為不規則性發熱或波浪熱。所有患者的發熱體溫維持在37.4℃-41℃，其中37.4℃-38.4℃者15例；38.5℃-39.4℃者23例；39.5℃-41℃者7例。該組患者中，最長發熱時間為62天，最短為14天，評價發熱時間23天。全部病例均經細菌培養為陰性，同時排除感染、藥物熱、輸液反應等。并經廣譜有效抗生素治療后無效。

2 討論

2.1 腫瘤性發熱的概念

發熱是腫瘤患者常見癥狀，但不是所有的腫瘤病人發熱都是腫瘤性發熱。腫瘤患者發熱可分為三種類型：腫瘤本身引起的發熱、化療后藥物熱和腫瘤合并感染所致發熱。腫瘤本身引起的發熱，即腫瘤性發熱，總結起來就是指癌癥患者在排除感染、抗生素治療無效的情況下出現的直接與癌癥有關的非感染性發熱也包括患者在腫瘤發展過程中因治療而引起的發熱[1-2]。

2.2 腫瘤性發熱的原因

目前腫瘤性發熱的產生機制尚不明確，可能與多種機制有關：

（1）惡性腫瘤生長迅速，組織相對缺血缺氧而壞死；

（2）或由于治療引起腫瘤細胞大量破壞，釋放腫瘤壞死因子（TNF），導致機體發熱；

（3）惡性腫瘤細胞本身可能產生內源性致熱原，如腫瘤內白細胞浸潤引起炎癥反應、惡性腫瘤細胞內釋放抗原物質引起免疫反應而發熱；

（4）腫瘤細胞能分泌一些活性物質，如類癌產生5-羥色胺、嗜鉻細胞瘤產生兒茶酚胺、肝癌細胞產生甲胎蛋白，以及許多腫瘤細胞能產生異位激素等，都對機體產生各種不同的反應，其中有些物質可引起發熱；

（5）在腫瘤治療中放療、化療，應用干擾素、白介素Ⅱ、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、腫瘤疫苗等制劑也可引起發熱；

3 腫瘤性發熱的臨床特點

腫瘤性發熱多發生于中晚期患者。可能與中晚期患者腫瘤壞死或腫瘤細胞破壞比較明顯。其發熱特點有：

（1）熱程或短或長,有的可達數月之久;（該組患者最長發熱時間為62天，最短為14天，評價發熱時間23天）（2）常為不規則熱或弛張熱,少數呈稽留熱, 該組大多數患者體溫38.5℃～39.4℃；（3）發熱時全身癥狀可不明顯,患者不能自知或無明顯不適，該組患者16例患者訴未覺不適；（4）抗感染治療無效, 對解熱鎮痛藥反應較好；（該組患者95.5%（43/45）患者進行物理降溫或非甾體抗炎藥對癥處理后癥狀緩解）（5）患者外周血中白細胞計數及中性粒細胞比值大多正常;（該組患者40%（18/45）白細胞在正常范圍內；55.5%（25/45）白細胞低于正常范圍，可能與患者前期行放化療骨髓抑制有關；只有4.5%患者白細胞稍高于正常值）（6）癌性發熱患者多不伴有惡寒或寒戰,表現為中低度發熱,以下午或夜間發熱為主。（該組患者多為午后和午夜發熱）

4 腫瘤性發熱的診斷

僅僅依靠臨床表現來診斷腫瘤性發熱非常困難，只有經過廣泛、全面、長期的檢查治療，分析患者發熱的原因，排除其它誘因后，腫瘤性發熱的診斷才可考慮。中晚期腫瘤患者往往病情較為復雜，需要接受全方面的治療。輸血、輸液及化療有關的發熱相對持續時間短，發熱常在治療后24小時消退；懷疑為藥物熱時，停用該藥人發熱即可消退；腫瘤轉移至體溫調節中樞時引起的發熱，可通過腦部CT或核磁明確診斷；由放射性肺炎及心包炎所引起的發熱（這類患者主要發生在食管癌、肺癌、乳腺癌接受過放射治療后）可根據患者病史、X線及體檢明確診斷。當細菌培養陰性，臨床體檢為發現感染灶，排除其它發熱原因時，并經抗生素治療無效持續發熱的患者才可診斷為腫瘤性發熱[3-4]。

腫瘤性發熱的診斷標準為：

（1）發熱時間持續超過14天；（2）通過輔助檢查證實無感染證據；3）排除過敏反應、輸液反應、藥物熱等情況；（4）每天至少又一次體溫升高在37.8℃以上，可反復發作；（5）經過廣譜抗生素或強效抗生素治療1周以上發熱不消退；（6）通過非甾體消炎藥對癥處理后，體溫可迅速恢復正常，持續用藥可維持正常體溫；

臨床中推薦采用下列流程圖來區別腫瘤性發熱和其它原因的發熱，

5 腫瘤性發熱的治療

腫瘤性發熱的治療可以分為對因治療和對癥治療。

5.1 對因治療

即通過手術治療后患者體溫恢復正常（如腎癌患者）；或通過化療抗腫瘤治療，使腫瘤消退或消亡，從源頭控制腫瘤性發熱；或者通過含類固醇成分的化療藥物來控制腫瘤性發熱（例如對于NHL所致的腫瘤性發熱用CHOP方案可起到很好效果）該組45例患者中，由于為中晚期病人，無手術患者；其中有31例進行了姑息性化療，化療后24例體溫恢復正常，有效率為77%。31例化療患者有11例為淋巴瘤患者，化療后10例體溫恢復正常，有效率90%，結論：化療對腫瘤性發熱有效率高，淋巴瘤可能更為敏感[5-6]。

5.2 對癥治療

很多晚期腫瘤患者由于各方面原因不能進行手術、化療等對因治療，故對癥處理也是腫瘤性發熱的常規治療方法。對癥治療又可分為藥物治療和物理降溫治療。臨床藥師將該組45例患者分為A、B、C三組，其中A組5例患者行物理降溫治療（酒精擦洗），B組31例患者行萘普生治療（萘普生用法：0.2g/次Bid，連用3天無效停藥，有效繼續維持治療），C組9例患者行萘普生治療+物理降溫治療。療效判斷：(1)完全有效，24h內體溫降至37.5℃以內；(2)部分有效，用藥后體溫至少降低1℃，但仍大于37.5℃；(3)無效，體溫無變化。結果：三種降溫方式均起到了很好降溫效果，A組完全緩解1例、部分緩解3例、無效1例；B組完全緩解22例、部分緩解8例、無效1例；C完全緩解8例、部分緩解1例、無效0例；相比而言，藥物降溫比物理降溫維持時間更長，操作更為方便，且藥物不良反應能夠耐受[7-8]。

萘普生是一種新的阿斯匹林樣藥物,具有抗炎、鎮痛、降熱作用,退熱機理是通過抑制環氧化酶,從而抑制前列腺素的合成以達退熱。現已證明機體發熱是由于外源性致熱原進入體內后,刺激白細胞釋放一種內熱原(白細胞致熱原),通過血腦屏障再刺激下丘腦前部合成和釋放大量的前列腺素而致發熱。動物模型表明萘普生具有抑制前列腺素合成和釋放的作用。根據導報雖然感染性發熱與腫瘤性發熱機理上的區別尚不清楚，然而萘普生對癌性熱有明顯的退熱作用,退熱作用強于感染性發熱，可能是由于萘普生與其它解熱藥物的降熱機制不同。

大量研究文獻報道萘普生治療腫瘤性發熱安全可靠，與其他藥物比較顯效更快，并且在鑒別腫瘤性發熱和非腫瘤性發熱具有診斷價值。在腫瘤性發熱消退后萘普生即使減低劑量，亦能達到較好的退熱效果。萘普生的主要不良反應，如胃炎、消化道出血，肝、腎功能不全等。在本組臨床實踐中我們也有同樣的體會,萘普生治療作用迅速,對同時使用抗生素不受影響。本組臨床試驗治療過程中未出現與藥物有關的消化道出血或潰瘍。若患者在停用非甾體抗炎藥后再次出現發熱，應重新評估，再次排除感染和其他原因的發熱[9-10]。

6 總結

腫瘤患者發熱誘因多，病情復雜，目前尚無明確的腫瘤性發熱診斷標準。因腫瘤性發熱可發生在不同類型的腫瘤患者中，其臨床表現又各有不同。所以，腫瘤專科臨床藥師，在面對腫瘤患者有發熱癥狀時，應全面評估患者的臨床癥狀，詳細了解患者的用藥史、化療史、放療史、手術史，在后續的治療中，才能做到明確診斷，有根據的用藥。目前腫瘤性發熱的治療主要是對因治療和對癥治療兩大方面，但由于腫瘤性發熱患者大多為中晚期患者，往往無法耐受根治性手術和放化療，故對癥治療成為腫瘤性發熱的常規治療手段。萘普生治療腫瘤性發熱具有安全系數高、毒副作用小、有效率高等特點。

在各種疾病中，腫瘤給患者的精神壓力巨大，不僅影響生活，危害家庭，還破壞患者的正常機體功能，患者多恐懼、焦慮、憂郁甚至絕望情緒。腫瘤患者相較于其他患者，更需要得到更加個體化的治療和監護，如此才能提高患者的生活質量。這更加需要腫瘤專科臨床藥師在臨床中豐富自己，不斷學習，擴大知識層面，將藥學信息與服務，真正有效的滲透進臨床，為更多的患者提供更加安全、有效、經濟的醫療服務。

（作者單位：1、達州市大竹縣人民醫院藥學部；2、達州市大竹縣婦幼保健院）

[1]Yadegarynia D, Tarrand J, Raad I, et al. Current spectrum of bacterial infections in cancer patients[J]. Clin Infect Dis, 2003,37(8):1144-1145.

[2]Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J]. Clin Infect Dis, 2002, 34(6): 730-751.

[3]Zell JA, Chang JC. Neoplastic fever: a neglected paraneoplastic syn drome[J]. Support Care Cancer, 2005, 13(11): 870-877.

[4]Rolston KV. Neoplastic fever: all who shiver are not infected[J].Support Care Cancer, 2005, 13(11): 863-864.

[5]Rolston KVI, Bodey GP. Infections in patients with cancer.In: Holland JF, Frei E, eds. Cancer medicine[M]. 6th edn. Ontario:BC Decker,2003: 2633-2658.

[6]湯釗猷.現代腫瘤學[M].上海：復旦大學出版社.2011：877.

[7]陳衍智，李萍萍等．腫瘤性發熱的診治進展[J]．中國腫瘤臨床，2012，39(6）：355.

[8]孫自敏，陳超等．萘普生在鑒別癌性發熱中的應用[J]．中國實用內科雜志，1997，17(5)：284．

[9]戴文香，唐耀華等.萘普生對腫瘤性發熱治療作用臨床觀察J]．中國腫瘤臨床與康復，1996：03（04）:72.

[10]朱紅艷，羅紅等.腫瘤患者化療致粒細胞缺乏性發熱及感染的調查分析與相關性研究[J]．醫學綜述,2010:11(5):3495.

Clinical report of 45 cases of tumor fever in our hospital

Fever is common in patients with advanced malignant tumor. Among 412 patients with advanced malignant tumor who had been treated in our hospital, 45 cases were diagnosed as tumor fever, accounting for 10.9% of the patients in the same period and 36.2% of the total number of patients with fever in the same period. As a clinical pharmacist, its necessary to summarize the concept, pathogenesis, clinical features, diagnosis, differential diagnosis, treatment and its mechanism of tumor fever.

Tumor; Fever; clinical pharmacist