部分脾動脈栓塞術治療兒童遺傳性球形紅細胞增多癥的臨床研究

王艷麗 蔣天 韓新巍 段旭華 吳正陽 李治國 張全會

部分脾動脈栓塞術治療兒童遺傳性球形紅細胞增多癥的臨床研究

王艷麗 蔣天 韓新巍 段旭華 吳正陽 李治國 張全會

目的：探討部分脾動脈栓塞術（PSE）治療兒童遺傳性球形紅細胞增多癥（HS）的臨床療效。方法：選取2000—2015年入住我院的兒童HS患者38例，采用Seldinger技術，以150～350 μm明膠海綿微粒行PSE術。比較PSE前后的臨床表現、外周血象的緩解情況、脾臟的縮小情況、肝功能改善情況、免疫功能的變化。結果：38例術后1、3、6個月、1、3、5年隨訪脾臟均有不同程度的縮小，33例完全緩解，4例部分緩解，l例副脾形成。患兒發育及營養狀況較術前明顯改善。血紅蛋白（Hb）和紅細胞均明顯回升。肝功能恢復正常，膽色素降至正常未再升高（均P<0.01）。血清免疫球蛋白水平與治療前相比差異無統計學意義（P>0.05）。1例早期病例術后出現脾膿腫，對癥治療后好轉，所有病例均未出現脾靜脈血栓形成、下肢動靜脈血栓形成及脾破裂等嚴重并發癥。結論：PSE治療兒童HS的臨床效果明顯，創傷小，并發癥少。既達到與切脾相似的療效，又具有保留脾臟免疫功能的優點，PSE是首選治療兒童HS的方法，值得臨床推廣應用。

脾動脈栓塞； 遺傳性球形紅細胞增多癥； 兒童

遺傳性球形紅細胞增多癥（hereditary spherocytosis，HS）是一種紅細胞膜缺陷所致的溶血性疾病，以外周血涂片球形紅細胞增多為特征，大部分為常染色體顯性遺傳，極少數為隱性遺傳。HS為遺傳性溶血性貧血中發病率最高的疾病，是北歐家族最常見的遺傳性貧血類型。在北歐和北美地區，HS發病率高達1/2000，也是日本常見的先天性溶血性貧血[1]。典型臨床表現為不同程度的黃疸、脾大和貧血。在內科治療效果不佳時，往往采用外科脾切除手術。但對于兒童來說，切除脾臟手術創傷大、風險高。脾切除后脾臟免疫功能完全喪失，常引起免疫功能下降，術后易導致暴發性感染，危及患者生命。而且，脾切除創傷較大，兒童免疫機制尚未完全成熟，一旦切脾，更容易發生敗血癥等感染。2000—2015年我院采用部分脾動脈栓塞（partial splenic artery embolization，PSE）術治療兒童HS患者共38例，既達到與切脾相似的療效，又保留了脾臟的免疫功能。操作簡單易行、創傷小、療效確切、費用相對低廉。本文對PSE治療兒童HS的栓塞范圍、療效及其并發癥總結如下。

資料與方法

一、一般資料

本組38例患兒中，男23例，女15例，年齡6個月～12歲。血紅蛋白（Hb）<60 g/L者23例，60～90 g/L者15例。外周血涂片：球形紅細胞增多，約占20%～50%。紅細胞滲透脆性試驗均增高。腹部彩超/CT提示脾臟明顯增大，甲丙線（AC線，即左鎖骨中線與左肋緣交點至脾最遠點的距離）最大者達12 cm，最小者為4.3 cm。28例患兒總膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主。骨髓象示：紅細胞系統以中晚幼紅細胞居多。

二、介入治療方法

術前準備，除了同其他介入手術一樣的常規準備外，術前3 d開始靜脈滴注針對革蘭陰性桿菌及厭氧菌的抗生素。采用Seldinger技術穿刺右股動脈，年齡較小患兒基礎麻醉，年長能夠主動配合者采用股動脈穿刺點2%利多卡因局部麻醉。4/5Fcobra導管頭端超選擇置入脾動脈近分支處的主干遠端，注入對比劑碘海醇，以每秒3 ml，總量12 ml，壓力300 psi為參數，行高壓數字減影血管造影（DSA）。DSA顯示整個脾臟全貌，動脈期可見脾動脈主干及各分支，實質期可見脾臟增大，染色均勻。在X線監視下，采用低壓流控方法，將用生理鹽水稀釋的直徑150～350 μm的明膠海綿微粒緩慢推注，使高度稀釋的微粒順著動脈血流漂入脾動脈遠端細小分支。以同樣造影條件重復脾動脈造影，判斷栓塞程度，直至整個脾臟呈“霧松樣”改變，栓塞范圍控制在50%～80%。術后穿刺點加壓臥床4～6h，觀察血壓、脈搏、足背動脈搏動情況、股動脈穿刺部位有無出血。鼓勵年長患兒腹式呼吸，防止盤狀肺不張。術后常規給予甲強龍3 d，抗生素及保肝治療5～7 d，用止痛劑對癥處理。術后7～10 d出院。

三、術后隨訪

出院后隨訪，囑咐患兒注意休息，防止感染，適當補充葉酸。患兒每天服用2～3 mg葉酸，5歲之后5 mg/d。術后2周、1月、3月、6月、1年復查血常規、肝功能、免疫球蛋白，行彩超觀察脾臟縮小情況。以后每半年復查一次。有異常情況時隨時復診。隨訪5～10年。

結 果

一、脾動脈栓塞范圍

1例栓塞范圍達90%，8例栓塞范圍80%，18例栓塞范圍50%～75%，11例栓塞范圍50%以下。

二、栓塞后療效

38 例患兒術后 1、3、6 個月、1、3、5年隨訪，發育及營養狀況較術前明顯改善。脾臟均有不同程度的縮小，AC線在2～5 cm之間。血紅蛋白和紅細胞均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.01）。網織紅細胞接近正常（1%～2.5%）。肝功能恢復正常，膽色素降至正常未再升高。患者血清免疫球蛋白水平與治療前相比差異無統計學意義（P>0.05），見表1。33例完全緩解，4例部分緩解。1例患者脾栓塞術后3年，彩色多普勒超聲示副脾形成。其中9例行PSE已10年。

三、不良反應及并發癥

38例均出現不同程度的栓塞術后綜合征：發熱、惡心、嘔吐、脾區疼痛。所有患兒術后均出現不同程度的發熱，波動在38℃左右，最高達39℃，持續時間為1～2周。考慮原因是脾臟栓塞范圍較大，吸收熱持續時間長所致。其中17例患兒術后12 h內疼痛較甚，給予曲馬多后癥狀緩解，持續3～7 d消失。惡心、嘔吐一般在術后3 d左右消失，5例術后出現左下肺少許炎癥，考慮可能是栓塞后腹部疼痛導致左肺呼吸運動減弱所致的墜積性肺炎。給予抗感染、多拍背及鼓勵其多做腹式呼吸后患兒均恢復。21例患兒出現繼發性血小板增多，予以潘生丁口服。1例出現脾膿腫（栓塞范圍達90%，本組早期病例），術后給予血漿、白蛋白等營養支持。術后第5天抽吸出咖啡樣液體，置管持續引流，7 d后無液體后拔管。術后10～15 d，每天超聲定位下穿刺抽出膿性液體，從4～5 ml/d減至0～1 ml/d后痊愈出院。38例未出現脾靜脈血栓形成、下肢動靜脈血栓形成及脾破裂等。

表1 38例患兒手術前后血紅蛋白、紅細胞及血清免疫球蛋白比較 （n=38，±s）

表1 38例患兒手術前后血紅蛋白、紅細胞及血清免疫球蛋白比較 （n=38，±s）

時間術前術后3年t值P值直接膽紅素（μmol/L）3.81±0.92 3.69±0.75 1.389 0.173血紅蛋白（g/L）53.23±17.54 129.74±18.32-70.584<0.01紅細胞（×1012/L）2.27±1.65 4.77±1.23-10.308<0.01間接膽紅素（μmol/L）76.15±20.16 12.62±3.53 22.680<0.01血清免疫球蛋白（g/L）IgA 1.73±0.43 1.66±0.32 1.260 0.216 IgG 10.06±2.38 9.94±1.62 0.363 0.719 IgM 1.51±0.39 1.47±0.21 0.561 0.578

討 論

HS的病因是先天性遺傳性紅細胞膜蛋白基因突變，男女均可罹患，多數學者認為其發病機制是8號或12號染色體短臂缺失致紅細胞膜異常。HS患兒自生后不久，家人便會觀察到其面色蒼白表現。臨床特點為自幼發生貧血、間歇性黃疸和脾腫大。正常紅細胞形態是呈盤狀且中間凹陷的，當血液流經脾臟時，紅細胞通過變形的方式穿越比它直徑小得多的脾臟微循環結構。HS患兒的紅細胞膜蛋白結構或功能有了缺陷，使紅細胞變成了球形，變形能力減弱，難以穿越脾臟毛血細管而被阻留于脾髓內。脾髓內氧分壓和pH值降低，紅細胞獲得三磷酸腺苷（ATP）不足，使紅細胞變僵硬，脆性增加，在脾內破壞，導致溶血性貧血[2]。從紅細胞中裂解出大量血紅蛋白分解生成引起皮膚鞏膜黃染的膽紅素，臨床上稱為黃疸。由于紅細胞在脾臟破壞，刺激脾臟增生而導致脾腫大。

HS的治療方面，外科有全脾切除及部分脾切除兩種方法。1910年首次通過脾切除治療HS，擇期行全睥切除是以往認為最有效的治療方式[3]。原則上只要診斷為HS，就有全脾切除的指征，多會選擇在患兒5～10歲時進行。脾切除可以大幅度減少脾臟對紅細胞的破壞，使其壽命接近正常，可減輕貧血，控制溶血發生，減少輸血，改善臨床癥狀[4-5]。因為脾臟是人體內最大的淋巴器官，在免疫、造血、儲血、抗腫瘤及內分泌中具有重要功能。脾切除后脾臟免疫功能完全喪失，常引起免疫功能下降，術后IgM水平恒定下降，調理素和促吞噬素（tuftsin）因子活性降低，使白細胞吞噬功能減弱。因此，術后易導致暴發性感染，危及患者生命。況且，脾切除創傷較大，兒童免疫機制尚未完全成熟，一旦切脾，更容易發生敗血癥等感染。有關資料顯示：全脾切除者比未切除脾者的感染率高58倍，病死率高20倍[6]。

部分脾切除雖然可避免術后免疫力明顯下降所致的嚴重感染，但是仍然有其明顯的缺點：患兒年齡大于5歲時才能耐受手術創傷；脾臟可再生長，但仍有復發的可能。HS患兒的發病年齡小，部分患兒因反復貧血，反復輸血，常常導致體質較差，不能堅持到5歲以后行脾切除術。

自1979年Spigos等[7]首先應用PSE技術獲得成功后，隨著介入技術的日益成熟，PSE已廣泛應用于治療脾功能亢進。PSE的治療機制是通過栓塞脾動脈分支，部分性的栓塞脾臟外周部使紅髓部發生缺血、缺氧最終纖維化，部分脾臟組織缺血梗死可使脾臟體積縮小，從而削弱了脾臟對紅細胞的截獲和溶破功能，減少紅細胞的破壞，從而達到糾正外周血象，控制溶血的發生[8]。由于PSE保留了少部分脾組織，從而保留了脾臟的免疫功能，避免機體體液免疫功能低下[9]。

在進行栓塞操作時，靶動脈的選擇很關鍵。如果選擇栓塞脾動脈主干，栓塞后很容易通過胃短動脈、胃左動脈、胃網膜動脈形成側支循環，脾實質仍可得到足夠的血液供應，不產生梗死，難以糾正脾亢。由于遠端脾動脈分支之間吻合動脈較少，不易建立側支循環，栓塞微粒可均勻分布在外周脾組織，致梗死機化的脾組織所形的纖維外殼緊密地繞在殘留脾組織外周，能有效限制脾臟進一步增大。因此選擇外周小動脈分支作為栓塞靶動脈，直徑150～350 μm明膠海綿微粒均勻栓塞脾臟外周是取得良好療效的重要前提。

栓塞程度與術后脾臟增生對遠期療效是有影響的。本組病例考慮到兒童生理代謝旺盛，殘留脾組織過多會影響療效，較肝硬化所致脾功能亢進增加了栓塞范圍，約50%～80%。關紅梅等[10]通過比較不同栓塞面積（40%～60%及60%～80%）的研究表明，脾動脈栓塞范圍在60%～80%的療效持久。Iida等[11]證明栓塞程度超過80%者，2年后殘脾體積維持在20%以內，而栓塞程度小于60%者，在PSE術后的早期脾體積即有明顯回升。

本組病例栓塞范圍大，術后炎癥反應明顯。術前3天應用抗生素，術中嚴格無菌操作，術中及術后加強抗生素和適當使用激素，術后鼓勵患兒腹式呼吸，都是減少脾膿腫等嚴重并發癥、獲得良好療效的關鍵。

綜上，PSE既達到與切脾相似的療效，又具有保留脾臟免疫功能的優點。手術操作簡單易行、創傷小、療效確切、費用相對低廉。PSE為不能耐受脾切除手術或不愿意行外科手術切脾治療的患兒提供了一種新的選擇。對小年齡的HS患者，PSE可作為首選的治療方法。

1 張之南，沈悌．血液病診斷及療效標準[M]．第3版．北京：科學出版社，2008：172-176．

2 瞿全．部分血液病脾切除指征及有關問題 [J]．實用外科雜志，1992，12（10）：515-518．

3 Sutherland GA,Burghard FF.The treatment of splenic anemia by splenectomy[J].Lancet，1910，2：1819-1822．

4 蒙冰，金潤銘，張志泉，等．湖北籍56例遺傳性球形紅細胞增多癥的診斷及治療[J].中國優生與遺傳雜志，2007，15（12）：116．

5 Pratl B，Benesch M，Lackner H，et al.Partial splenic embolization in children with hereditary spherocytosis[J].Eur J Haematol，2008，80：76-80．

6 粱超承，肖芳荷.部分脾臟切除在脾破裂中的應用分析[J].中國實用醫刊,2014,41(8)：69-70.

7 Spigos DG,Jonasson O,Mozes M,et al.Partial splenic embolization in the treatment of hypersplenism[J].AJR Am J Roentgenol,1979,132(5):777-782.

8 鞏恩厚，楊筆耕，嚴際慎，等．脾組織移植的臨床與實驗觀察[J]．實用外科雜志，1985,5(1):35．

9 鄒麗莉，程永德．脾功能亢進伴發惡性淋巴瘤脾動脈栓塞化療一例[J]．介入放射學雜志，2006,15（9）:520.doi：10.3969/j.issn.1008-794X.2006.09.021.

10 關紅梅,王會麗,魏雪.不同面積脾栓塞治療特發性血小板減少性紫癜及其對脾功能的影響 [J].第一軍醫大學學報，2004，24（3）：343-344.doi：10.3321/j.issn:1673-4254.2004.03.029.

11 Iida T，Sakino I，Akagi K.Prognosis of residual spleen after partial splenic embolization for the treatment of hypersplenism in cirrhosis[J].Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi,1998,58(4):152-156.

Clinical research on partial splenic artery embolization in treatment of hereditary spherocytosis in children

Wang Yanli， Jiang Tian， Han Xinwei， Duan Xuhua， Wu Zhengyang， Li Zhiguo， Zhang Quanhui．Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China．

Objective：To assess the clinical therapeutic effect of partial splenic artery embolization（PSE）in the treatment of hereditary spherocytosis（HS）in children．Methods：A total of 38 children suffering from HS

PSE in our hospital from 2000 to 2015 were selected and treated by PSE，using Seldinger technique and 150～350 μm gelatin sponge particles．The clinical manifestations， peripheral blood picture，spleen contraction， liver function improvement and immune function were compared before and after PSE．Results：In all 38 cases，spleen was reduced to a certain extent in the follow-up visits in 1，3， 6 months and 1， 3， 5 years．In 33 cases complete response was achieved， and in 4 cases partial response was achieved．In 1 case， an accessory spleen was formed．After the operation， the patients’s development and nutritional status were improved significantly．Notable recovery could be observed both in hemoglobin （Hb）and red blood cells．Liver function returned to normal．Unconjugated bilirubin decreased to normal with no rise．The difference of serum immunoglobulin levels 1～3 years after the operation was not statistically significant （P＞0．05）．One early case encountered splenic abscess after operation and recovery was achieved after receiving treatment based on symptoms．There was no occurrence of serious complications such as splenic vein thrombosis，lower extremity arteriovenous thrombosis， splenic rupture and so on in all 38 cases．Conclusions：PSE has obvious effect in treating HS in children， with minimal operative wound and few complication．It can not only achieve similar effect as splenectomy，but also enjoy the advantage of preserving the immune function of spleen，PSE，as the preferred method to treat HS in children， is worthy of clinical application and promotion．

Splenic embolization； Hereditary spherocytosis； Children

Han Xinwei， Email：hanxinwe2006＠163．com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.006

450052鄭州大學第一附屬醫院介入科共同第一作者：蔣天

韓新巍，Email:hanxinwe2006@163.com

2017-06-13）

（本文編輯：閆娟）

王艷麗，蔣天，韓新巍，等.部分脾動脈栓塞術治療兒童遺傳性球形紅細胞增多癥的臨床研究[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2017，5（4）：231-234.