苯二氮?類藥物的不良反應及處理

向小軍，劉鐵榜，王傳躍，劉鐵橋，周云飛，阮燦軍

（1.中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所，長沙市410011；2.深圳市精神衛生中心，深圳市518020；3.首都醫科大學附屬北京安定醫院，北京市100088）

苯二氮?類藥物的不良反應及處理

向小軍1★，劉鐵榜2，王傳躍3，劉鐵橋1，周云飛2，阮燦軍3

（1.中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所，長沙市410011；2.深圳市精神衛生中心，深圳市518020；3.首都醫科大學附屬北京安定醫院，北京市100088）

苯二氮類藥物；不良反應；中毒；相互作用

1 前言

BZDs因起效快、療效好、不良反應少、相對安全等特點而廣泛應用于臨床。但即使是常規治療，或因使用不當，或對某些敏感或特殊患者，也可能出現各種不良反應(adverse effect)。同時也因各種原因會發生BZD過量或中毒現象，其他藥物會影響BZDs的藥代動力學和藥效動力學。

2 不良反應的表現[1-3]

2.1 較常見不良反應

過度鎮靜是最常見的不良反應，常常是藥物的夜間催眠效應在白天的延續，如宿醉效應、困倦、嗜睡、乏力等。一般在服藥后二小時內最顯著，半衰期長的藥物易于出現。過度鎮靜對操縱機器和駕車有潛在危險。

在大劑量或長期使用時因增強小腦GABA神經元作用可出現運動與意識障礙，表現為震顫、共濟失調及定向障礙等。嚴重者可出現昏迷，特別在年老體弱、肝腎功能損害者及與其他鎮靜藥聯用時較易發生。

2.2 較少見不良反應

部分使用者可出現認知功能受損，表現為反應遲鈍、警覺性和注意力降低、記憶力減退等。短期使用可能干擾記憶的形成和鞏固，導致順行性遺忘。長期使用是否影響認知功能，目前尚存爭議。BZDs雖可延長總的睡眠時間，但會損害和減少慢波睡眠和快眼動睡眠。

少數患者服用BZDs后可有惡心、呃逆或嘔吐、腹瀉及食欲減退等表現。

使用BZDs后可出現肌肉松弛，可致使用者跌倒和受傷，尤其是老年使用者。這些意外多發生在服藥的前2周內，劑量增加過快和使用劑量過大是主要的風險因素。肌肉松弛作用以氯硝西泮相對多見。

2.3 罕見不良反應

個別患者使用BZD后出現與治療效應相反的矛盾反應，最常見于用藥后的第1～2周或藥物增量過程中，通常自行消失。少數使用者可出現脫抑制現象，表現為癲癇發作、暴力攻擊，易激惹、焦慮等。個體使用三唑侖后出現精神失常的報道較多見。

靜脈注射過快易發生靜脈血栓或靜脈炎。罕見引起血壓降低、心動過緩、心臟衰竭，特別是老年人和有軀體疾病者。對昏迷、休克者應慎用BZD。也有導致心動過速、房室傳導阻滯的報道。

有導致呼吸抑制、呼吸困難等的報道，一般半衰期短的藥物比半衰期長的顯效快，抑制呼吸弱。有阻塞性呼吸疾病、睡眠呼吸暫停綜合征的患者，應慎用或禁用BZD。

長期用藥者有發生中性粒細胞減少、白細胞減少，還有全血細胞減少、貧血、和血小板減少癥的個案報道。

治療劑量可引起性欲減退和勃起障礙等，其發生可能與劑量有關，減量或換用另一種BZDs可能有效。

罕見皮疹、皰疹、固位性藥疹等過敏反應。曾有眼睛腫脹，四肢出現對稱性斑狀皰疹的報道，可有皮膚色素沉著等。靜注地西泮有引起組織水腫，甚至過敏性休克的報道。

其他罕見不良反應如罕見黃疸、肝功能損害及體重增加；使用后有尿失禁、尿潴留等的報道及罕見腎功能損害；偶見視力模糊、復視、眼球震顫。可發生男子乳腺發育、生長激素分泌增多，卟啉病、體溫過低等；罕見誘發藥物性肌病。罕見寒戰、發熱、多汗、耳鳴、關節炎、肌肉疼痛、白帶增多、口腔燒灼感等。

2.4 長期使用不良反應[4]

長期使用BZDs的主要不良反應是耐受性和依賴，停用或快速減量后的撤藥癥狀，按其性質可歸納為三類，即復發、反跳性癥狀、戒斷反應。如果原有癥狀產生的原因未加糾正，停藥后回到了與治療前一樣的癥狀，稱為復發，癥狀復發的時間為停止藥物后幾周到幾個月不等，不自行消失，恢復原來的治療后癥狀消失；反跳性癥狀和撤藥（戒斷）癥狀是BZDs軀體依賴的二組主要癥狀。

2.4.1 反跳性癥狀

反跳性癥狀指快速減量和驟然停用BZDs后，不但出現原有癥狀，還較治療前原有癥狀反跳性加重，通常發生在停藥后數小時到數天，提示出現了由藥物引起的生理性改變，常表現易激惹、肌陣攣、驚厥、失眠、焦慮等。

反跳性癥狀發生的快慢、程度的輕重與藥物半衰期、使用劑量和使用時間等有關。半衰期短的藥物突然停用，藥物從血液和中樞神經系中清除快，停藥癥狀出現早且程度亦重，但消失也快。相反，半衰期長的藥物停用時，停藥癥狀來得慢而輕，但癥狀持續的時間較久。使用短半衰期藥物者，甚至在給藥間歇期也可能出現反跳性焦慮與驚恐。BZDs治療失眠時最常見的停藥反應是反跳性失眠，指失眠癥狀在停藥后的幾個晚上比沒有治療前更嚴重，多發生在短效和中效藥物BZD，三唑侖最易出現。但一般只持續幾天。

2.4.2 耐受性（tolerance）

耐受性是指長期使用藥物后造成了受體的適應性改變，減少了BZDs對GABA的抑制作用，興奮谷氨酸系統，隨著治療時間延長而藥物效果逐漸減弱。長期、大劑量和高效價短效的BZDs更易產生耐受性。

對BZDs鎮靜作用的耐受性通常在持續治療1～2周時產生，這也是為什么推薦短期應用BZDs的主要原因。幸運的是，對藥物的抗焦慮作用或肌松作用不會出現耐受性。但也有觀點認為抗焦慮的耐受性只是出現較慢，抗焦慮和抗癲癇耐受出現在數周至數月內，BZDs對睡眠的作用在連續用藥3～14天后效果減退，抗焦慮效果在4周后也可因耐受性而作用減退。無論是高劑量還是治療量，BZDs連續應用均可產生耐受性，即需要不斷增加劑量才能獲得相應的藥理效應。

2.4.3 撤藥癥狀(withdrawal symptoms )

又稱戒斷癥狀，指在BZDs用藥減量或停藥時發生身體功能紊亂的一系列癥狀和體征，是新的癥狀而不是出現原有癥狀，是藥物所致的生理性改變引起。特征性地表現如下：①常見癥狀：失眠、震顫、肌肉緊張或疼痛、胃腸道反應、恐懼、心悸、坐立不安、煩躁等。出現于停藥后的頭幾天內。②少見癥狀：厭食、惡心、嘔吐、汗多、震顫、癲癇發作等。可在停藥后迅速發生，通常在2～3周內消失。③罕見癥狀：意識模糊、幻覺、人格解體，抑郁和自殺觀念、視力模糊等，多見于停藥后的頭10天內。

嚴重的撤藥癥狀多見于長期大量服藥、快速減量及伴有軀體疾病患者。高效價（如阿普唑侖）和短半衰期藥（如三唑侖）較低效價和長半衰期藥（如利眠寧）更易產生依賴和撤藥反應，短效BZDs的撤藥常在停藥后2-3天內出現，持續時間較短，長效藥物的撤藥反應常在停藥后7天內出現，持續時間較長。絕大多數撤藥癥狀在1～4周內消退，約10%的患者可持續數月甚至更長。許多撤藥癥狀與焦慮癥狀相似，知覺過敏可能提示是BZDs的撤藥綜合征。逐漸減量也可能出現撤藥癥狀，但通常不嚴重。嚴重的撤藥癥狀有時可危及生命，如癲癇發作，故應引起重視。

2.4.4 依賴

長期連續使用BZDs可產生依賴，包括精神依賴和軀體依賴，估計連續用藥半年以上者依賴發生率為5%-50%。撤藥癥狀和反跳性癥狀是軀體依賴的主要表現，也是依賴形成的前期表現形式。如人體對三唑侖能產生快速耐受性，會導致用藥量不斷增加，三唑侖易于出現精神依賴，很少出現或不出現軀體依賴癥狀，表現為用藥后有“舒服”感。SFDA現已將該藥作為一類精神藥品加以控制和管理。

2.5 不良反應的預防與處理

用藥前的評估、合理用藥、用藥后的密切觀察與處理，有利于預防或減少不良反應，避免發生嚴重不良后果。

2.5.1 合理用藥

2.5.1.1 掌握用藥的適應證和禁忌證

用藥前仔細評估有無使用BZDs的適應證和禁忌證。尤其對有酒精和其他藥物濫用者、嚴重軀體疾病者更應謹慎。

2.5.1.2 個體化用藥

根據患者的臨床特征選擇合適的藥物，如入睡困難者選中短效BZDs；早醒者選長效BZDs，可減少日間困倦；肝功能損害者可以考慮奧沙西泮或勞拉西泮等。嚴格掌握肌肉或靜脈注射指征，因為更可能誘發呼吸抑制等嚴重的不良反應。

2.5.1.3 注意劑量和療程

建議從最小有效劑量開始，緩慢增量，避免高劑量、長期使用。多數情況下，推薦常規療程不超過一個月，避免長時間用藥產生依賴。一般而言，BZDs短期使用安全有效。有些患者可考慮按需治療的原則，即小劑量間斷使用。

2.5.1.4 知情告知

用藥前向患者和照料者告知用藥注意事項，如預防跌倒，避免從事有潛在危險的工作，如駕駛、和高空作業等。用藥期間要注意評估患者的不良反應。

2.5.2 合理停藥

不良反應常在用藥后立即出現，但停藥后也很快消失，故停藥是處理不良反應的重要方法之一。但突然或快速撤藥可導致嚴重和危險的反應，尤其對長期、大劑量使用者。臨床上可通過緩慢降低患者血中的藥物濃度來避免出現嚴重撤藥反應。

劑量遞減原則是：①先短后長：如服用兩種及以上BZDs，先撤短效藥，后撤長效藥，因為短效藥比長效藥的撤藥反應更嚴重。②先快后慢：總的指導原則為每1～2周減少劑量的10%－25%，藥物減量的前半部分（減到初始劑量的50%）通常較容易，后半部分通常需要更長時間。后期也可采用間斷服藥。

替代法①以長代短：總的來說，患者在減停藥時應使用與治療時的同一種BZDs，先使用相當劑量的長效藥物替代治療時的短效藥物，以減輕撤藥癥狀，其后再漸減停長效藥物。如以半衰期長的地西泮替代阿普唑侖。②用其他藥物替代：逐漸減停過程中如仍出現明顯的撤藥癥狀時，可采用有鎮靜作用的抗抑郁藥，如曲唑酮或米氮平替代，之后再逐漸減停。

2.5.3 對癥處理

如藥物的軀體不良反應較明顯，可以減量或換用其他藥物。對停藥有難度的患者，可加用輔助藥物來減輕撤藥的反應。如卡馬西平可有效減輕BZDs的停藥癥狀，防止驚厥。普萘洛爾可減輕停藥引起的激越、震顫、心動過速、頭痛等軀體癥狀，但不能減輕焦慮或減少癲癇發作的風險。對一時難以耐受撤藥反應的患者，最簡單的處理是臨時恢復給藥，情況穩定后再減停藥物。

一般來講，抗精神病藥物對BZDs的撤藥癥狀無效，可能惡化撤藥癥狀，應避免使用。

2.5.4 住院治療

對預計戒斷癥狀嚴重或可能有潛在風險（如長期大劑量使用，或軀體狀況不佳，共患其他軀體精神疾病等）的患者，建議住院治療。

3 BZDs過量(中毒)及處理

BZDs過量（中毒）的現象在臨床上時有發生，但國內尚無使用該類藥物過量致死的流行病學數據。盡管大多認為BZDs過量是非致命性的，但由于BZDs易于得到，常被有企圖自殺者服用，故應引起臨床醫生重視。

3.1 BZDs過量（中毒）的常見情況

一次大劑量使用BZDs用于自殺時；長期較大劑量服用BZDs在體內蓄積過量時；嚴重肝、腎功能不全等導致藥物在體內蓄積過量時；與酒精或阿片類物質混合使用時；由于存在潛在的呼吸功能減退性疾病使用時；兒童青少年誤用BZDs導致過量時。

3.2 BZDs過量（中毒）的臨床表現

輕、中度中毒者可表現為言語含糊不清、共濟失調、運動協調性下降（與酒精中毒類似）；某些個體，尤其是老年或有軀體疾病者可表現為極度激越、呼吸抑制、意識模糊和譫妄等。重度中毒時，患者可出現呼吸抑制、木僵或昏迷。

3.3 BZDs過量（中毒）的處理

3.3.1 常規處理

BZDs過量時，首要的是評估呼吸抑制情況和維持呼吸功能和生命體征的平穩。

對有深度昏迷或有呼吸抑制表現者，可適量使用中樞呼吸興奮劑。須切記，中樞興奮劑并非直接解毒劑，對嚴重呼吸抑制無效，也不能縮短昏迷時間。試圖使患者清醒而過量使用反而會增加氧耗，或導致呼吸興奮劑中毒、發生驚厥和加重中樞性呼吸和循環衰竭。因此搶救危重患者時僅可適量使用。如經處理后呼吸抑制仍未改善，可考慮行氣管插管或氣管切開，進行人工呼吸或機械通氣。

急性BZDs過量時出現低血壓多由于血管擴張所致，應輸液補充血容量，如無效，可考慮給予適量多巴胺或去甲腎上腺素。

糾正水、電解質和酸堿失衡，維持全身重要臟器的生理功能，維持生命體征的平穩。如地西泮經口服吸收后，主要在肝藥酶作用下進行生物轉化，屬于長效類鎮靜催眠藥物，在體內有蓄積作用，對肝腎功能均有一定危害。對服用劑量在125mg以上者必須進行快速、大量補液，可加入維生素C、氯化鉀等藥物，以加速地西泮排泄。

3.3.2 拮抗劑的使用

氟馬西尼（flumazenil）[5-6]是苯二氮?類受體競爭性拮抗劑，對BZDs具有非常弱的激動作用，能夠逆轉BZDs的鎮靜效應，但對其他藥物或酒精中毒無效。BZDs過量時氟馬西尼首次靜脈注射劑量為0.1mg，然后將0.4mg氟馬西尼加入到5%的葡萄糖水、乳酸林格氏液或普通生理鹽水稀釋后靜脈滴注維持4-6小時。如果在60秒內未達到所需的清醒程度，可重復使用直至患者清醒或使用總量達2mg。如果再度出現昏睡，可以每小時靜脈滴注0.1-0.4mg藥物，滴注的速度應根據所要求的清醒程度進行個體化調整。

使用氟馬西尼時需注意以下三點：①該藥作用時間短，近30%的患者在使用后30～60分鐘會再次出現過度鎮靜，故應嚴密觀察，防止發生吸入性窒息或死亡。②有些患者使用后可能出現心律不齊、室上性心律失常和驚厥，因而有研究者認為不應常規使用，每個患者在使用該藥之前應該權衡利弊。③對BZDs有軀體依賴者，使用氟馬西尼后有較高的癲癇發作風險。

3.3.3 納絡酮的使用[7]

納絡酮主要用于麻醉性鎮痛藥、酒精和阿片類物質過量引起的呼吸抑制和昏迷的治療，但也可用于治療BZDs過量（中毒）。納絡酮是阿片受體拮抗劑，脂溶性高，能快速通過血腦屏障，解除?-內啡肽對中樞神經系統的抑制，迅速解除BZDs中毒時的昏迷狀態和呼吸抑制，具有抗休克和促蘇醒作用，能顯著縮短BZDs中毒患者恢復清醒的時間，促進意識恢復。

4 藥物相互作用[8]

藥物相互作用（drug interaction）是指兩種及以上藥物同時應用時所發生的藥效變化，即產生協同、相加、拮抗作用。因BZDs對肝藥酶的誘導或抑制作用的研究較少，所以重點介紹其他藥物對BZDs的影響。

4.1 其他藥物對BZDs藥代動力學的影響

BZDs主要通過肝微粒體氧化和葡糖醛酸結合代謝，代謝產物主要通過腎排泄。許多BZDs的羥化代謝產物具有生物活性，其中部分具有較長的半衰期。參與羥化的酶主要是CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19。參與葡萄醛酸結合的酶主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）。（見表1）。

表1 參與BZDs代謝的主要代謝酶

因為許多藥物通過CYP3A4/5和CYP2C19代謝，許多藥物對CYP3A4/5和CYP2C19有抑制或誘導作用（見表2），因此，這些藥物之間可能存在相互作用。幾種臨床常用BZDs的相互作用見表3。

主要通過CYP3A4代謝的BZDs（如地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、氯硝西泮等），與CYP3A4的抑制劑（如奈法唑酮、地爾硫?等）合用時會顯著增加BZDs體內藥量的蓄積，可能需要減少BZDs的劑量；當與CYP3A4的誘導劑（如圣約翰草、皮質醇類激素等）合用時，可能需要考慮增加BZDs的劑量。

主要通過CYP2C19代謝的BZDs如地西泮等，當與CYP2C19誘導劑（如圣約翰草、卡馬西平等）合用可能加快地西泮的清除；與CYP2C19抑制劑（如氟伏沙明、雌二醇等）合用可能降低地西泮的清除。

主要通過UGT代謝的BZDs如勞拉西泮、奧沙西泮等，與UGT酶抑制如丙戊酸等合用時，勞拉西泮劑量減半；與UGT酶誘導劑如激素類避孕藥物等合用，勞拉西泮和奧沙西泮劑量可能需要增加。勞拉西泮、奧沙西泮與葡糖醛酸結合的代謝清除會受到常用藥物丙戊酸的抑制，因而可出現因蓄積帶來的藥物不良反應。

表2 參與BZDs代謝的主要代謝酶的抑制劑與誘導劑

4.2 其他藥物對BZDs藥效動力學的影響

BZDs具有中樞抑制作用，與具有中樞抑制作用的藥物（如抗精神病藥、具有鎮靜作用的抗抑郁藥等）和精神活性物質（如酒精、海洛因等）合用時，可導致精神運動損害和過度鎮靜，過量使用的情況下可出現呼吸抑制，甚至危及生命。

表3 BZDs的藥物相互作用（體內研究）

5 小結

BZDs在臨床上使用廣泛，但因各種原因可能會出現各種不良反應，或發生過量或中毒，其他藥物與BZD之間會發生相互作用，影響BZD的濃度。因此如何正確合理使用BZD，減少不良反應及減少中毒或過量，仍是臨床值得關注和探討的問題。

[1]沈漁邨 主編.精神病學（第5版） [M].北京:人民衛生出版社,2009,928-929.

[2]Michelini S, Cassano GB, Frare F, et al. Long-term use of benzodiazepines:tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders[J]. Pharmacopsychiatry ,2016,29:127-134.

[3]Committee on the Review of Medicines.Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam,chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam,temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam. Committee on the Review of Medicines[J]. Br Med J ,1980, 280 (6218): 910–912.

[4]Michelini S, Cassano GB, Frare F, et al. Long-term use of benzodiazepines:tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders[J]. Pharmacopsychiatry,2016, 29:127-134.

[5]Penninga EI, Graudal N, Ladekarl MB, et al. Adverse Events Associated with Flumazenil Treatment for the Management of Suspected Benzodiazepine Intoxication--A Systematic Review with Meta-Analyses of Randomised Trials[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016,118(1):37-44. doi: 10.1111/bcpt.12434.

[6]段歆,趙靜山. 氟馬西尼治療急性BZDs中毒18例臨床療效分析[J].吉林醫學,2011, 32(18):3673.

[7]孟祥海，孟淑英，張淑蘭. 納洛酮聯合氟馬西尼治療BZDs中毒的療效觀察[J]. 臨床急診雜志. 2015,16(2):115-117.

[8]Laurence L, ed. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, -12nd ed. McGraw-Hill Companies, Inc. 2011.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.003

向小軍（1971.12-），女，博士研究生學歷，精神科副主任醫師，副教授，中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所臨床專科副主任和精神科一病區主任。主要研究方向：成癮醫學。

★通訊作者：向小軍，郵箱：xiangxiaojun2013@163.com.

2017-06-27；

2017-07-06）