噻托溴銨聯合緩釋茶堿對穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病睡眠低氧患者夜間睡眠血氧飽和度、血氣指標及肺功能的影響

姜 鋒 鄭洪飛 程玉華 龐桂芬 楊林瀛 李金玲 張 慶

(承德醫學院附屬醫院呼吸內科，河北 承德 067000)

1 灤平縣中醫院內科

噻托溴銨聯合緩釋茶堿對穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病睡眠低氧患者夜間睡眠血氧飽和度、血氣指標及肺功能的影響

姜 鋒 鄭洪飛 程玉華1龐桂芬 楊林瀛 李金玲 張 慶

(承德醫學院附屬醫院呼吸內科，河北 承德 067000)

目的探討噻托溴銨聯合緩釋茶堿對穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)睡眠低氧患者夜間睡眠血氧飽和度(SaO2)、血氣指標及肺功能的影響。方法穩定期中重度COPD睡眠低氧患者63例，根據隨機數字表法分為噻托溴銨組、緩釋茶堿組和聯合組各21例。噻托溴銨組給予噻托溴銨治療，緩釋茶堿組給予茶堿緩釋片治療，聯合組給予噻托溴銨聯合茶堿緩釋片治療，三組均治療4 w。比較三組治療前后夜間平均SaO2(MSaO2)、夜間最低SaO2(MmSaO2)、SaO2小于90%的時間與睡眠總時間的占比(T90)、血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、SaO2、1 s用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)，并比較三組并發癥發生率。結果治療前三組MSaO2、MmSaO2、T90、PaO2、PaCO2、SaO2、FEV1、FVC、IC比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組MSaO2、MmSaO2、PaO2、SaO2、FEV1、FVC、IC較治療前明顯上升，T90、PaCO2較治療前明顯下降(P<0.05)，且與其他兩組相比，聯合組MSaO2、MmSaO2、PaO2、SaO2、FEV1、FVC、IC均上升，T90、PaCO2均下降(P<0.05)。三組并發癥發生率比較無統計學意義(P>0.05)。結論噻托溴銨聯合緩釋茶堿能有效改善穩定期中重度COPD睡眠低氧患者的夜間睡眠SaO2、血氣指標及肺功能，聯合治療的臨床療效較兩種藥物單藥治療效果更加明顯，且具有較好的安全性。

噻托溴銨；緩釋茶堿；慢性阻塞性肺疾病；睡眠低氧；血氣指標；肺功能

研究報道〔1，2〕，大部分慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者患有睡眠低氧，睡眠低氧多繼發于肺實質疾病、胸壁疾病、肺血管疾病、氣道疾病和神經肌肉疾病等，患者主要臨床表現為睡眠期間存在持續的血氧飽和度(SaO2)下降。長時間的睡眠低氧可引發呼吸衰竭、肺心病、肺動脈高壓等疾病，同時也容易導致患者睡眠質量下降、心律失常、睡眠障礙、肝腎功能降低、免疫力下降、血液黏滯度增高等并發癥，嚴重時甚至可能導致患者猝死。本研究旨在探討噻托溴銨〔3〕聯合緩釋茶堿〔4〕對穩定期中重度COPD睡眠低氧患者夜間睡眠SaO2、血氣指標及肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年3月到2013年12月承德醫學院附屬醫院呼吸內科收治的穩定期中重度COPD睡眠低氧患者63例，納入標準：①COPD的診斷標準參考“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2014年修訂版)”〔5〕；②患者均處于穩定期，即在吸入支氣管舒張劑后，患者的1 s用力呼氣量(FEV1)與用力肺活量(FVC)的比值小于70%，FEV1占預計值百分比小于80%；③患者均符合夜間低氧的相關標準，即在夜間睡眠時SaO2小于90%的時間與睡眠總時間的占比(T90)大于30%；④知情同意。排除標準：①合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征者；②近3個月內使用過全身糖皮質激素治療者；③患有其他呼吸系統疾病者；④對研究藥物過敏者；⑤哺乳期或妊娠期婦女。根據隨機數字表法分為噻托溴銨組、緩釋茶堿組和聯合組各21例。噻托溴銨組男12例，女9例，年齡26～65歲，平均(43.7±8.6)歲，COPD病程4～21年，平均(8.6±3.3)年。緩釋茶堿組，男11例，女10例，年齡26～66歲，平均(44.1±8.8)歲，COPD病程4～23年，平均(8.8±3.1)年。聯合組男11例，女10例，年齡23～67歲，平均(43.4±8.4)歲，COPD病程3～23年，平均(8.5±3.4)年。三組資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 治療分為洗脫期與治療期。患者先進入洗脫期1 w，在洗脫期內如果已經規律使用沙美特羅、氟替卡松等非抗膽堿類和非甲基嘌呤類藥物則繼續使用，并根據患者的病情，提供沙丁胺醇氣霧劑應急。1 w后進入正式的治療階段，噻托溴銨組：每天下午采用藥粉吸入器吸入噻托溴銨(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，規格：18 μg/粒)18 μg；緩釋茶堿組：每日早晚口服茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司生產，規格：0.1 g/片)2片；聯合組給予噻托溴銨和茶堿緩釋片聯合治療，用法用量與其他兩組一致，3組均治療4 w。

1.3檢測指標 在洗脫期結束時(治療前)和治療期結束時(治療后)監測患者夜間睡眠、檢測血氣指標及肺功能指標。采用便攜式睡眠初篩監測儀監測患者夜間睡眠，并計算夜間平均SaO2(MSaO2)、夜間最低SaO2(MmSaO2)、T90。在患者清醒、安靜的狀態下，采用血氣針在肱動脈處采血后立即檢驗，采用血氣分析儀檢測血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、SaO2。肺功能指標FEV1、FVC、深吸氣量(IC)采用肺功能儀進行檢測。同時記錄兩組發生的各種并發癥。

1.4統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1三組夜間MSaO2、MmSaO2、T90比較 三組治療前MSaO2、MmSaO2、T90比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組MSaO2、MmSaO2水平明顯上升，且聯合組均高于其他兩組，T90明顯下降，且低于其他兩組(均P<0.05)；見表1。

表1 三組患者夜間MSaO2、MmSaO2、T90比較

與治療前比較:1)P<0.05；與聯合組比較:2)P<0.05；下表同

2.2三組血氣指標PaO2、PaCO2、SaO2水平比較 三組治療前PaO2、PaCO2、SaO2水平比較均無統計學差異(P>0.05)；治療后，三組PaO2、SaO2水平均明顯上升，且聯合組均高于其他兩組PaCO2明顯下降，且聯合組低于其他兩組(P<0.05)；見表2。

表2 三組血氣指標PaO2、PaCO2、SaO2比較

2.3三組肺功能指標FEV1、FVC、IC比較 三組治療前FEV1、FVC、IC比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組均明顯上升，且聯合組均高于其他兩組(P<0.05)；見表3。

表3 三組肺功能指標FEV1、FVC、IC比較

2.4三組并發癥比較 三組治療后均未出現嚴重并發癥，噻托溴銨組和聯合組均出現2例口干，并發癥發生率均為9.52%；緩釋茶堿組出現1例輕微胃部不適，并發癥發生率為4.76%，三組比較無統計學意義(χ2=0.434，P=0.805)。

3 討 論

COPD患者病程較長，易引發多種并發癥，睡眠低氧是其中最常見的一種。據報道〔6〕，夜間睡眠低氧可加大COPD患者發生慢性呼吸衰竭的概率，同時還容易引起肺動脈高壓。目前臨床上治療COPD睡眠低氧患者的常用藥物有抗膽堿能藥物和甲基嘌呤類藥物，其中噻托溴銨是常見的抗膽堿能藥物，而茶堿緩釋片是常見的甲基嘌呤類藥物〔7～9〕。

本研究結果提示三種治療方案均能有效改善穩定期中重度COPD睡眠低氧患者的MSaO2、MmSaO2、T90、血氣指標和肺功能指標，但噻托溴銨聯合緩釋茶堿治療效果更明顯。究其原因，COPD患者的膽堿能神經張力較健康人群明顯增高，會導致COPD患者體內的乙酰膽堿(Ach)水平上升，并通過M受體引發腺體黏液分泌增加、氣道平滑肌痙攣，導致氣道阻力上升，出現通氣血流比例失調，導致夜間入睡后SaO2下降，出現睡眠低氧〔10〕。噻托溴銨治療COPD睡眠低氧患者機制〔11〕：①噻托溴銨對M1、M3受體有高親和力和高動力學選擇性，可減少Ach與M受體反應，能擴張支氣管，進而改善患者的肺通氣功能；②噻托溴銨可以降低COPD患者的氣體陷閉，進而調節通氣血流比例，減輕夜間睡眠低氧的狀況；③噻托溴銨可通過改善肺通氣來減小肺容積，改善了吸氣肌初長度與收縮力、肌張力的關系，使得膈肌移動度增加，增強吸氣肌的收縮力，進一步提升氣體交換能力，從而利于改善夜間睡眠低氧。緩釋茶堿治療COPD睡眠低氧患者機制〔12〕：①茶堿可以通過拮抗腺苷、促進內源性兒茶酚胺釋放、非特異性抑制磷酸二酯酶、抑制炎癥反應等多個途徑促進支氣管舒張，進而改善患者的肺通氣，同時茶堿有利于氣道內黏液的清除，可進一步提升肺通氣功能；②茶堿能對平滑肌細胞內質網釋放Ca2+產生抑制作用，細胞內Ca2+濃度降低，進而促進支氣管平滑肌舒張；③增強呼氣肌肌力。聯合治療能通過兩種藥物的不同治療機制改善COPD睡眠低氧患者的臨床癥狀，與高稅等〔13〕的研究結果一致。而且噻托溴銨、緩釋茶堿單藥治療和聯合治療均有較好的安全性。

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姜 鋒(1976-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事呼吸系統疾病研究。

R692

A

1005-9202(2017)20-5088-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.060

〔2017-06-21修回〕

(編輯 滕欣航)