靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物治療短暫性腦缺血發作的臨床對照研究

沈永玲, 朱海暴, 李 勇, 桑小一, 張冠文, 齊麗敏

(河北省承德市中心醫院, 1. 神經診斷科; 2. 神經內科, 河北 承德, 067000)

靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物治療短暫性腦缺血發作的臨床對照研究

沈永玲1, 朱海暴1, 李 勇1, 桑小一2, 張冠文1, 齊麗敏1

(河北省承德市中心醫院, 1. 神經診斷科; 2. 神經內科, 河北 承德, 067000)

目的研究和分析靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療短暫性腦缺血發作(TIA)的臨床效果。方法選取86例TIA患者作為研究對象，根據治療方式將其分為觀察組41例(應用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療聯合阿司匹林抗血小板治療)和對照組45例(應用阿司匹林抗血小板治療)。比較2組患者入院時、治療第1、3、7、14天時組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。比較2組患者治療各時段的TIA控制率，對2組患者進行為期1年的隨訪，比較患者轉為急性腦梗死的比例。結果治療第1、3天，觀察組患者的血漿t-PA水平顯著高于對照組(P<0.05)。在治療前、后各時點, 2組患者的血漿PAI-1水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。2組患者各時段TIA控制率的差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組和對照組分別有2例和4例患者于隨訪期內轉為急性腦梗死，2組患者轉為急性腦梗死比例的差異無統計學意義(P>0.05)。結論在阿司匹林抗血小板治療的基礎上采用靜脈滴注低劑量rt-PA進行溶栓治療，能夠提高TIA初期患者的血漿t-PA水平，有助于降低血栓形成風險，但對于患者的血漿PAI-1水平、近期療效和遠期預后的作用并不顯著。

低劑量; 重組組織型纖溶酶原激活物; 短暫性腦缺血發作; 療效

短暫性腦缺血發作(TIA)是由顱內動脈病變引起的一過性、局灶性腦或視網膜功能障礙，主要是因腦部供血障礙而產生的反復發作的短暫性神經功能缺損臨床癥狀，癥狀的持續時間一般為10 min～1 h, 最長不超過24 h, 患者在癥狀消失之后不會遺留神經功能缺損癥狀[1-2]。CT腦灌注成像和SPECT檢查等影像學檢查手段可檢測到TIA患者的頸動脈系統存在明顯的慢性低灌注狀態，而這種狀態又是引發腦梗死的高危因素，約50%的腦卒中患者發病前有TIA病史，而約30%的TIA患者可進展為腦梗死，故TIA是一種重要、危險的缺血性卒中預警事件[3-6]。本研究探討靜脈低劑量重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)治療TIA的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年2月—2016年2月醫院收治的86例TIA患者，均符合中華醫學會1995年第4屆全國腦血管會議制訂的TIA診斷標準，均具有一過性頸內動脈系統神經功能缺損癥狀和體征，每次發作時間小于1 h, 癥狀和體征在24 h內完全緩解?；颊叩娘B腦CT、MRI等影像學檢查結果均未見與癥狀相關的腦組織病變灶，血壓均低于180/100 mmHg。排除顱腦影像學檢查發現與癥狀有關的缺血性或出血性病灶的患者，排除合并凝血功能異常、心血管卒中、嚴重感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫病、肝腎功能不全的患者，排除入組前半年內具有應用抗血小板、抗凝或降纖溶栓藥物及具有大手術史的患者。根據患者的意愿及病情將其分為觀察組41例(應用低劑量rt-PA靜脈溶栓治療聯合阿司匹林抗血小板治療)和對照組45例(應用阿司匹林抗血小板治療), 2組患者在年齡、性別構成、發作次數等方面的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 2組患者臨床資料的比較

1.2 治療方法

2組患者入組后均針對高血壓、冠心病、糖尿病等基礎疾病均給予對癥治療。觀察組患者入院后立即給予靜脈滴注低劑量rt-PA治療，使用劑量為 0.9 mg/kg, 劑量的10%靜脈注射，剩余90%劑量加入等量滅菌注射用水靜脈泵入，泵入時間控制在1 h之內, 24 h后復查頭顱CT沒有出血，繼續給予口服阿司匹林治療，劑量為1次/d, 100mg/次。對照組患者入院后立即給予口服阿司匹林治療，劑量為1次/d, 100mg/次, 2組患者均連續治療2周。

1.3 觀察指標

于入院時、治療第1、3、7、14 天時采集2組患者的空腹外周靜脈血樣本，經抗凝處理后于室溫下以3 000 r/min的速度離心10 min后分離血漿，置于-80℃冰箱內保存待測，應用酶聯免疫吸附法(ELISA法)對血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平進行檢測。比較2組患者治療各時段的TIA控制率，對2組患者進行為期1年的隨訪，比較患者轉為急性腦梗死的比例。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者治療前、后各時點血漿t-PA水平的比較

在入院時及治療第7、14天, 2組患者的血漿t-PA水平的差異均無統計學意義(P>0.05); 在治療第1、3天，觀察組患者的血漿t-PA水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者治療前、后各時點血漿PAI-1水平的比較

2組患者治療前、后各時點血漿PAI-1水平組內比較，差異有統計學意義(F=98.883,P<0.05), 而治療前、后各時點, 2組患者的血漿PAI-1水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前、后各時點血漿t-PA水平的比較 ng/mL

與對照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者治療前、后各時點血漿PAI-1水平的比較 ng/mL

與入院時比較, *P<0.05。

2.3 2組患者TIA控制率及轉為急性腦梗死比例的比較

觀察組患者在治療第1天的TIA控制率高于對照組，但2組患者各時段TIA控制率的差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者的隨訪期截至2017年2月28日，無失訪病例，觀察組和對照組分別有2例和4例患者于隨訪期內轉為急性腦梗死，2組患者轉為急性腦梗死比例的差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者TIA控制率及轉為急性腦梗死比例的比較[n(%)]

3 討 論

rt-PA是唯一經循證醫學證實的能有效治療發病3 h內急性缺血性卒中的藥物，而t-PA則是心腦卒中高危人群血栓形成風險的重要生物學標志物，具有較高的臨床應用價值[7]。體外動物試驗研究[8]結果顯示, t-PA和PAI-1均參與了血栓的形成過程，而在血栓形成后, t-PA、PAI-1又參與了血栓的溶解過程，與動脈狹窄性疾病的發生和轉歸具有密切的關系。相關研究已證實，TIA患者在第1年內的腦梗死發生率要高出未發生TIA人群13～16倍，如TIA未經適當的治療，則有相當一部分患者可能在數年內發生完全性腦梗死。因此，一些研究者主張在TIA發病6 h以內進行溶栓治療，這一療法也被一些臨床指南批準應用于臨床。

近年來的研究[9-10]已證實，在雙聯抗血小板療法或單一阿司匹林抗血小板療法的基礎上加用小劑量的rt-PA或尿激酶進行早期溶栓治療能減少發作次數，降低急性腦梗死風險，尤其是對于高?；颊?，療效更為顯著。此外，對于以頻發TIA為臨床表現的急性腦梗死患者進行靜脈溶栓治療，能夠降低患者進展至不可逆性腦梗死比例、梗死灶體積、NIHSS評分，提高DWI轉陰率、早期治療有效率、遠期預后良好率[11-12]?？梢姡赥IA早期進行溶栓治療能夠降低其進展至急性腦梗死的風險，對于降低TIA的潛在危害具有十分積極的臨床意義。

本研究結果顯示，與應用單一阿司匹林抗血小板治療比較，在阿司匹林抗血小板治療基礎上加用靜脈滴注低劑量rt-PA進行溶栓治療，未能提高各時段的TIA控制率或降低隨訪期內轉為急性腦梗死的患者比例，這說明加用靜脈滴注低劑量rt-PA可能不具有改善針對TIA的近期療效及遠期預后的作用，這可能與影響溶栓治療效果的因素十分復雜多樣有關。研究[13]已證實了在急性缺血性腦卒中應用rt-PA進行靜脈溶栓具有顯著的療效，能有效改善患者神經缺損功能及日常生活能力，而且不會增加不良反應發生率。但相關研究[14]結果也顯示，較多因素可對靜脈溶栓效果和患者預后產生影響，不僅包括年齡等患者自身因素，也包括溶栓時間窗等治療因素。研究者[15-17]分別提出了發病后4.5～9.0 h、發病后3 h內、發病后24 h內等多個溶栓治療時間窗，并分別進行了臨床研究印證，但仍然未達成一致的意見，但針對TIA及缺血性腦卒中盡早進行溶栓治療能夠改善患者神經功能和遠期預后這一結論已被學術界廣泛認可。

rt-PA的給藥劑量也是影響靜脈溶栓治療效果的重要因素，低劑量rt-PA可減少出血性并發癥的產生，但臨床上通常認為在急性腦梗死的治療中應用標準劑量rt-PA進行靜脈溶栓治療能夠保證臨床應用效果，而且在TIA的治療中尚未見關于不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療效果的對比研究。還有研究結果顯示，靜脈溶栓患者的預后還與溶栓開始時患者的收縮壓、脈壓及溶栓過程中血壓變異率具有直接的相關性，血壓變異性越大，患者的預后越差。因此，血壓管理效果也是決定靜脈溶栓效果的重要因素[19]。

綜上所述，在阿司匹林抗血小板治療的基礎上采用靜脈滴注低劑量rt-PA進行溶栓治療，能夠提高TIA初期患者的血漿t-PA水平，有助于降低血栓形成風險，但對于患者的血漿PAI-1水平、近期療效和遠期預后的作用并不明顯。

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Clinicalcomparativestudyonintravenouslowdoserecombinanttissueplasminogenactivatorinthetreatmentoftransientischemicattack

SHENYongling1,ZHUHaibao1,LIYong1,SANGXiaoyi2,ZHANGGuanwen1,QILimin1

(1.DepartmentofNeurologyDiagnosis; 2.DepartmentofNeurology,ChengdeCentralHospitalinHebeiProvince,Chengde,Hebei, 067000)

ObjectiveTo study and analyze the therapeutic effects of intravenous low dose recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of transient ischemic attack (TIA).MethodsA total of 86 TIA patients were selected as the research subjects and divided into observation group (intravenous low dose rt-PA thrombolysis treatment combined with aspirin antiplatelet therapy applied, 41 cases) and the control group (single aspirin antiplatelet therapy applied, 45 cases) according to the treatment methods. The plasma tissue plasminogen activator (t-PA), the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) on admission, at 1, 3, 7, 14 d of the treatment were detected and compared. The control rates of TIA of the patients in the two groups were observed and compared. The patients in the two groups were followed up for 1 year, the ratios of transformation to acute cerebral infarction in the two groups were observed and compared.ResultsAt 1, 3 d of the treatment, the plasma t-PA levels of the patients in the observation group were significantly higher than that in the control group, and the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). At every time points before and after the treatment, the differences of the plasma PAI-1 levels between the two groups were not statistically significant (P>0.05). There were no statistically significant differences in control rates of TIA in each period of time between the patients in the two groups (P>0.05). During the period of following-up, there were 2 cases and 4 cases of patients with transformation to acute cerebral infarction in the observation group and the control group, respectively, and there was no significant differences in the ratios of transformation to acute cerebral infarction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe application of intravenous infusion of low dose of rt-PA for thrombolysis on the basis of the antiplatelet therapy of aspirin can increase the plasma t-PA level in early period of patients with TIA, help to reduce the risk of thrombosis, but has no obvious influences on the plasma PAI-1 levels, the clinical efficacy and the long-term prognosis.

low dose; recombinant tissue type plasminogen activator; transient ischemic attack; therapeutic effects

R 743.31

A

1672-2353(2017)19-034-04

10.7619/jcmp.201719010

2017-04-08

河北省承德市科技局科技支撐計劃項目(201422001)