阿司匹林聯合氯吡格雷對大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者相關指標的影響

李丕武，王海燕，張斌，孫玲（濟南市第三人民醫院，濟南250132）

中圖分類號R453 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2017）30-4209-04

阿司匹林聯合氯吡格雷對大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者相關指標的影響

李丕武＊，王海燕，張斌，孫玲（濟南市第三人民醫院，濟南250132）

中圖分類號R453文獻標志碼A文章編號1001-0408（2017）30-4209-04

目的：探討阿司匹林聯合氯吡格雷對大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者相關指標的影響。方法：回顧性分析127例大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者的病歷資料，依據治療藥物不同分為觀察組（65例）和對照組（62例）。兩組患者均給予常規基礎治療，在此基礎上對照組患者給予阿司匹林腸溶片200 mg，口服，每天1次；觀察組患者在對照組治療基礎上加用硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服，每天1次。兩組均連續治療1年。觀察并比較兩組患者治療前后凝血功能相關指標[D-二聚體（D-D）、血小板（PLT）計數、花生四烯酸（AA）誘導的PLT抑制率、二磷酸腺苷（ADP）誘導的PLT抑制率]、日常生活質量評分[改良的Fugl-Meyer評分、Barthel指數、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分]以及1年累積腦梗死復發情況和不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者上述各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者D-D水平、NIHSS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；AA誘導的PLT抑制率、ADP誘導的PLT抑制率、改良的Fugl-Meyer評分和Barthel指數均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者1年累積腦梗死復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（9.23%vs.22.58%，P＜0.05）。兩組患者治療期間均未見嚴重不良反應發生。結論：與阿司匹林單用相比，阿司匹林聯合氯吡格雷用于大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者可以顯著改善其凝血功能，提高日常生活質量，降低腦梗死復發率，且安全性相當。

腦梗死；大腦中動脈狹窄；氯吡格雷；阿司匹林；凝血功能；生活質量；復發率

動脈粥樣硬化是一種系統性疾病，可累及全身大、中動脈，其中大腦中動脈受累在臨床上較為常見[1]。嚴重的大腦中動脈狹窄可導致腦梗死，具有較高的致殘率和致死率[2-3]。大腦中動脈狹窄致腦梗死患者在經歷急性期后便進入漫長的恢復期及后遺癥期（即穩定期）。在此期間，患者仍需要接受一系列治療，用以改善腦功能缺損，預防腦梗死復發[4-5]。抗凝治療是腦梗死穩定期治療的關鍵措施。阿司匹林是此類患者最為常用的治療藥物，但仍然存在部分患者“反應不佳”的現象[6]。氯吡格雷可預防和治療高凝狀態，也是臨床上治療心腦血管疾病的有效藥物，理論上二者聯合用藥有望提高療效。因此，本研究將阿司匹林聯合氯吡格雷用于大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2014年1月－2015年1月在我院接受診療的127例大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者的病歷資料，依據治療藥物不同將所有患者分為觀察組（65例）和對照組（62例）。兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓史及糖尿病史等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者基本資料比較（例）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（case）

1.2 納入與排除標準

納入標準：所有患者均經臨床及影像學檢查明確診斷為大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期。排除標準：合并嚴重肝、腎功能障礙；合并惡性腫瘤等終末期疾病；合并活動性感染。

1.3 治療方法

兩組患者均接受相同的常規基礎治療，包括嚴格戒煙、低脂低鹽飲食、合并高血壓及糖尿病患者給予降壓及降糖藥物等。在此基礎上，對照組患者給予阿司匹林腸溶片[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H43021814]200 mg，口服，每天1次；觀察組患者在對照組治療基礎上加用硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規格：75 mg/片，批準文號：國藥準字H20056410）75 mg，口服，每天1次。兩組均連續治療1年。

1.4 觀察指標

1.4.1 日常生活質量評分①改良的Fugl-Meyer評分：主要反映患者四肢運動功能，總分為100分，分數越高表明運動功能越接近正常[7]。②Barthel指數：主要反映患者生活質量，總分為100分，分數越高代表生活質量越高[8]。③美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[9]：主要反映患者神經功能，總分為42分，分數越高代表神經功能缺損越嚴重。

1.4.2 凝血功能相關指標治療前后抽取患者外周血5 mL，檢測凝血功能相關指標，包括D-二聚體（D-D）、血小板（PLT）計數、花生四烯酸（AA）誘導的PLT抑制率和二磷酸腺苷（ADP）誘導的PLT抑制率。D-D的檢測采用STA-R全自動凝血分析儀（法國Stago公司）；PLT的檢測采用MC6500型自動血液細胞分析儀（深圳市庫貝爾生物科技有限公司）；AA及ADP誘導的PLT抑制率的檢測采用TEG5000血栓彈力圖儀（美國西芬斯公司）。

1.4.3 其他指標觀察并比較1年累積腦梗死復發情況和不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析和處理。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；復發率采用Kaplan-Meier曲線計算，復發率的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后凝血功能相關指標比較

治療前，兩組患者D-D水平、AA誘導的PLT抑制率和ADP誘導的PLT抑制率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者D-D水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；AA誘導的PLT抑制率和ADP誘導的PLT抑制率均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后PLT計數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血功能相關指標比較（±s）Tab 2 Comparison of coagulation function between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血功能相關指標比較（±s）Tab 2 Comparison of coagulation function between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后52.9±18.5＊#38.6±14.9＊n 65 62 D-D，μg/L治療前251.6±62.9 241.8±57.6治療后127.1±38.5＊#172.5±41.9＊PLT計數，×109L－1治療前211.9±52.8 226.8±56.9治療后196.5±48.6 192.7±61.5 AA誘導的PLT抑制率，%治療前14.6±3.9 15.1±4.6治療后95.9±18.7＊#85.6±17.5＊ADP誘導的PLT抑制率，%治療前31.2±11.3 32.7±12.5

2.2 兩組患者治療前后改良的Fugl-Meyer評分、Barthel指數和NIHSS評分比較

治療前，兩組患者改良的Fugl-Meyer評分、Barthel指數和NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者改良的Fugl-Meyer評分和Barthel指數均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，NIHSS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后改良的Fugl-Meyer評分、Barthel指數和NIHSS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of modified Fugl-Meyer score，Barthel index and NIHSS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后改良的Fugl-Meyer評分、Barthel指數和NIHSS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of modified Fugl-Meyer score，Barthel index and NIHSS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后3.1±0.2＊#3.6±0.3＊n 65 62改良的Fugl-Meyer評分治療前51.9±4.6 51.2±5.1治療后65.6±7.1＊#56.7±6.6＊Barthel指數治療前49.8±8.1 50.2±6.0治療后68.5±5.7＊#60.1±4.9＊NIHSS評分治療前6.3±1.2 6.2±1.1

2.3 兩組患者1年累積腦梗死復發率比較

觀察組患者1年累積腦梗死復發率為9.23%（6/65），對照組患者為22.58%（14/62），觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＝0.033），詳見圖1。

圖1 兩組患者1年累積腦梗死復發率比較Fig 1 Comparison of recurrence rate of 1-year cerebral infarction between 2 groups

2.4 安全性

兩組患者治療期間均未見嚴重不良反應發生，未有因不良反應而終止治療的患者。

3 討論

大腦中動脈狹窄是腦梗死最為常見的原因之一，除發病率高外，其致殘率和致死率亦較高。該病嚴重威脅老年人群生命健康，是目前臨床上較為棘手的腦血管病之一。在患者度過危險期進入穩定期后采用有效的抗凝治療可一定程度改善預后。阿司匹林是臨床上最為常用的抗凝藥物，其安全性、有效性已得到廣泛認可[9-10]。該藥可通過與環氧化酶（COX）中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發生不可逆的乙酰化，從而使得COX失活，阻斷血栓烷A2的轉化途徑，有效抑制PLT聚集[11-12]。但近年來隨著用藥經驗的累積，阿司匹林抵抗現象越來越多被國內外醫療中心報道。氯吡格雷的抗凝機制與阿司匹林不同，其主要是通過抑制ADP與PLT受體結合，從而抑制PLT聚集[13]。理論上聯合使用阿司匹林與氯吡格雷可提高抗凝效果，從而改善患者預后[14]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者D-D水平顯著低于對照組，AA誘導的PLT抑制率和ADP誘導的PLT抑制率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這提示阿司匹林聯合氯吡格雷在抑制患者PLT聚集方面顯著優于阿司匹林單用。此外，本研究還比較了患者治療前后日常生活質量評分，結果顯示治療后觀察組患者改良的Fugl-Meyer評分和Barthel指數均顯著高于對照組，NIHSS評分顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示阿司匹林聯合氯吡格雷在促進患者神經功能恢復及改善生活質量方面顯著優于阿司匹林單用。腦梗死具有較高的復發率，特別是大腦中動脈狹窄致腦梗死的復發率尤為突出[15]。本研究發現，觀察組患者1年累積腦梗死復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義。這提示阿司匹林聯合氯吡格雷在改善患者的整體預后上較阿司匹林單用具有一定優勢。安全性方面，據報道聯合用藥有導致患者出血概率增加的風險[12]，但本研究治療過程中兩組患者均未見嚴重不良反應發生。這提示聯合用藥并未增加嚴重不良反應的發生。

綜上所述，與阿司匹林單用相比，阿司匹林聯合氯吡格雷用于大腦中動脈狹窄致腦梗死穩定期患者可以顯著改善其凝血功能，提高日常生活質量，降低腦梗死復發率，且安全性相當。由于本研究的樣本量偏小，觀察周期較短，所得結果尚需高質量、大樣本的隨機對照試驗加以驗證。

[1] Cheng XQ，Tian JM，Zuo CJ，et al.Hemodynamic alterations in unilateral chronic middle cerebral artery stenosis patients and the effect of percutaneous transluminal angioplasty and stenting：a perfusion-computed tomography study[J].Acta Radiol，2015，56（6）：754-760.

[2] Sano N，Satow T，Maruyama D，et al.Relationship between histologic features and outcomes of carotid revascularization for radiation-induced stenosis[J].J Vasc Surg，2015，62（2）：370-377.

[3] Wu XN，Zhang T，Wang J，et al.Magnetic resonance diffusion tensor imaging following major ozonated autohemotherapy for treatment of acute cerebral infarction[J].Neural Regen Res，2016，11（7）：1115-1121.

[4] Kim H，Kim Y，Kim YW，et al.Perfusion-weighted MRI parameters for prediction of early progressive infarction in middle cerebral artery occlusion[J].J Korean Neurosurg Soc，2016，59（4）：346-351.

[5] Kono K，Shintani A，Yoshimura R，et al.Triple antiplatelet therapy with addition of cilostazol to aspirin and clopidogrel for Y-stent-assisted coil embolization of cerebral aneurysms[J].Acta Neurochir（Wien），2013，155（8）：1549-1557.

[6] Oh HS，Kim EJ，Kim DY，et al.Effects of adjuvant mental practice on affected upper limb function following a stroke：results of three-dimensional motion analysis，fuglmeyer assessment of the upper extremity and motor activity logs[J].Ann Rehabil Med，2016，40（3）：401-411.

[7] Villafa?e JH，Pirali C，Dughi S，et al.Association betw-een malnutrition and Barthel Index in a cohort of hospitalized older adults article information[J].J Phys Ther Sci，2016，28（2）：607-612.

[8] Yaghi S，Willey JZ，Andrews H，et al.The itemized NIHSS scores are associated with discharge disposition in patients with minor stroke[J].Neurohospitalist，2016，6（3）：102-106.

[9] Bhatt LK，Addepalli V.Potentiation of aspirin-induced cerebroprotection by minocycline：a therapeutic approach to attenuate exacerbation of transient focal cerebral ischaemia[J].Diab Vasc Dis Res，2012，9（1）：25-34.

[10] 樊云峰.小劑量阿加曲班對比阿司匹林治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26（21）：2933-2935.

[11] Navaratnam K，Alfirevic A，Alfirevic Z.Low dose aspirin and pregnancy：how important is aspirin resistance?[J].BJOG，2016，123（9）：1481-1487.

[12] 章激.氯吡格雷聯合阿司匹林治療心腦血管疾病的研究進展[J].中國藥房，2016，27（36）：5182-5184.

[13] Davis KA，Miyares MA，Dietrich E.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin after ischemic stroke：a review of the evidence[J].Am J Health Syst Pharm，2015，72（19）：1623-1629.

[14] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發作患者氯吡格雷聯合阿司匹林治療的臨床觀察[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（6）：652-653.

[15] 劉俊艷，劉瑋.大腦中動脈閉塞性病變患者卒中的復發率分析[J].中國腦血管病雜志，2004，1（9）：401-404.

Effects of Aspirin Combined with Clopidogrel on Related Indexes of Patients with Cerebral Infarction Induced by Middle Cerebral Artery Stenosis in Stable Phase

LI Piwu，WANG Haiyan，ZHANG Bin，SUN Ling（Jinan Third People’s Hospital，Jinan 250132，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of clopidogrel combined with aspirin on related indexes of patients with cerebral infarction induced by middle cerebral artery stenosis in stable phase.METHODS：Clinical data of 127 patients with cerebral infarction induced by middle cerebral artery stenosis in stable phase were analyzed retrospectively and divided into observation group（65 cases）and control group（62 cases）according to therapy drugs.Both groups

routine treatment.Control group was additionally given Aspirin enteric-coated tablet 200 mg orally，once a day.Observation group was additionally given Clopidogrel sulfate tablet 75 mg orally，once a day，on the basis of control group.Both group received treatment for consecutive 1 year.Coagulation function related indexes[D-dimer，PLT，AA-induced platelet inhibition rate，ADP-induced platelet inhibition rate]，daily life quality score[modified Fugl-Meyer scale，Barthel indexes，NIHSS score]before and after treatment，the occurrence of 1-year accumulative cerebral infraction recurrence and ADR were observed and compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，D-dimer level and NIHSS score of 2 groups were significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group；AA-induced platelet inhibition rate，ADP-induced platelet inhibition rate，Fugl-Meyer score and Barthel indexes of 2 groups were significantly higher than before treatment，and the observation group was significantly higher the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The recurrence rate of 1-year accumulative cerebral infraction in observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（9.23%vs.22.58%，P＜0.05）.No severe ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Compared with aspirin alone，aspirin combined with clopidogrel in the treatment of cerebral infarction induced by middle cerebral artery stenosis in stage phase can effectively improve coagulation function and quality of daily life，reduce recurrence rate with good safety.

Cerebral infarction；Middle cerebral artery stenosis；Clopidogrel；Aspirin；Coagulation function；Quality of life；Recurrence

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.09

＊副主任藥師。研究方向：臨床合理用藥。E-mail：lipeiwu66@163.com

2016-11-26

2017-08-02）

（編輯：申琳琳）