口服小劑量氟康唑預防極低出生體重兒真菌感染的臨床觀察

李玉艷

（內蒙古通遼市醫院兒科，內蒙古 通遼 028000）

口服小劑量氟康唑預防極低出生體重兒真菌感染的臨床觀察

李玉艷

（內蒙古通遼市醫院兒科，內蒙古 通遼 028000）

目的觀察應用小劑量氟康唑預防極低出生體重兒真菌感染的作用。方法采用回顧性對照分析的方法，選取2012年1月～2015年12月我院新生兒重癥監護病房住院的極低出生體重兒，將前2年未使用氟康唑進行預防治療的患兒作為對照組，共65例；將后2年使用氟康唑進行了預防性治療的患兒作為預防組，共70例。所有患兒均為生后即來我院住院，入院后均給予保暖、監護、抗感染、腸外營養等對癥支持治療。預防組患兒生3天內均在出生3 d內給予預防性口服（或鼻飼）小劑量氟康唑3mg/（kg·d），2次/周，療程4周，同時觀察使用氟康唑后的肝功能及消化道等不良反應，比較兩組住院期間真菌感染發生率。結果兩組患兒性別、胎齡、中心靜脈置管率、腸外營養時間、廣譜抗生素使用時間、住院時間等情況均無統計學意義差異（P＞0.05）。預防組發生真菌感染1例（1.42%），對照組發生真菌感染7例（10.77%），P＜0.05；預防組用藥后消化系統和肝臟系統的不良反應與對照組相應日齡差異無統計學意義（P＞0.05）。結論應用口服小劑量氟康唑可顯著降低極低出生體重兒真菌感染的發生率，且具有較好的使用安全性。

氟康唑；真菌；藥物預防；嬰兒；極低出生體重

隨著新生兒診療技術的迅速發展，近幾年超低出生體重早產兒、極低出生體重早產兒的存活率出現了明顯提高。但另一方面由于早產兒具有特殊性，更容易發生醫院內感染，尤其是真菌感染已成為新生兒出現院內感染、進入重癥監護室的主要原因，對我國新生兒的質量造成嚴重威脅。值得注意的是，由于新生兒發生真菌感染后不會出現典型的臨床表現，因此早期診斷非常困難，進而可能提高患兒的病死率。所以目前國內外多數研究者認為應該將預防性治療作為新生兒真菌感染的重要防治手段。本文即對口服小劑量氟康唑在極低出生體重兒防治真菌感染中的作用進行分析和探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2015年12月我院新生兒重癥監護病房住院的極低出生體重兒，均為生后即來我院住院患兒。2012年1月～2013年12月未使用氟康唑進行預防治療的患兒作為對照組；2014年1月～2015年12月使用氟康唑進行了預防性治療的患兒作為預防組。

入組標準：（1）患兒胎齡均低于32周；出生體重未超過1500 g；（2）生后24 h內入院；（3）外周靜脈或中心靜脈留置針保留時間累計＞7天；（4）應用廣譜抗生素時間＞7天；（5）使用過脂肪乳劑等腸外營養支持治療；（6）醫源性侵入性操作如采血、吸痰、靜脈置管、氣管插管等2次以上。

排除標準：（1）合并紫紺型先天性心臟病者；（2）存在其他先天性畸形需要接受外科手術干預者；（3）入院時存在肝功能損害者。

1.2 方法

所有受試患兒在入院后，依據病情給予抗感染、監護、保暖及營養支持治療。試驗組均在出生3 d內給予預防性口服應用氟康唑3 mg/（kg·d）治療，2次/周，療程4周。觀察指標：比較兩組住院期間真菌感染及藥物不良反應發生率。于治療第2、4、6周晨起空腹采血，檢測谷丙轉氨酶及膽紅素水平等肝功能指標及消化道癥狀。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件，真菌感染發生率及中心靜脈置管率比較采用x2檢驗，其余計量資料比較采用t檢驗，P＜0.05表示有顯著差異。

2 結 果

2.1 兩組患兒一般資料對比

對照組共65例，其中男34例，女31例，中心靜脈置管50例；預防組共納入70例，其中男37例，女33例，中心靜脈置管52例，兩者一般資料比較，無統計學差異，（P＞0.05）。見表1。兩組患兒用藥前轉氨酶及膽紅素水平比較，兩者無統計學差異，（P＞0.05）。

表1 兩組患兒一般資料對比（±s）

表1 兩組患兒一般資料對比（±s）

組別n胎齡（周）出生體重（g）入院日齡（min）對照組6530.1±1.81195±11715.8±4.6預防組7030.3±1.61204±12017.2±5.1 P＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 兩組患兒高危因素的比較

兩組患兒對照組中心靜脈置管50例（76.9%）；預防組中心靜脈置管52例（74.3%），廣譜抗生素使用時間、機械通氣時間、腸外營養時間、住院時間以及中心靜脈置管比例等情況差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組真菌感染情況對比

預防組1例患兒發生真菌感染，發生率為1.42%；對照組7例患兒發生真菌感染，發生率為10.77%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患兒用藥不良反應比較

預防組患兒用藥后的肝功能與對照組比較無顯著差異，（P＞0.05），見表3。

表2 兩組患兒高危因素的比較（±s）

表2 兩組患兒高危因素的比較（±s）

組別廣譜抗生素使用時間（d）腸外營養時間（d）機械通氣時間（d）住院時間（d）對照組15.8±3.922.4±4.18.2±2.447.8±7.5預防組16.2±4.121.9±3.87.7±2.246.7±7.2 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表3 兩組患兒用藥后的肝功能對比（±s）

表3 兩組患兒用藥后的肝功能對比（±s）

組別總膽紅素（umol/L）直接膽紅素（umol/L）谷丙轉氨酶（U/L）2W4W6W2W4W6W2W4W6W對照組124.9±10.872.7±18.428.4±7.219.8±5.612.7±3.27.8±2.245.6±8.135.6±5.928.8±9.7預防組126.1±11.274.4±19.130.1±8.121.1±6.012.5±2.08.1±2.447.1±7.837.2±6.431.1±8.9 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

對照組出現嘔吐及腹脹者共28例，預防組發生嘔吐及腹脹者共32例，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

近幾年極低出生體重兒的存活率不斷提高，在一定程度上提升了NICU真菌感染的發生率。相關的研究認為，早產兒因由于免疫功能低下，而且皮膚的黏膜屏障功能尚未發育完善，再加上出生后需要接受頻繁的侵入性操作治療和廣譜抗生素干預，因此更易發生真菌感染[1]。早產兒發生真菌感染的危險因素包括了內在因素和外在因素[2]，內在因素為中性粒細胞功能降低、T淋巴細胞減少、表皮屏障破損、皮膚結構不成熟等，降低了患兒的免疫功能；外在因素則包括中心靜脈置管、長期使用廣譜抗生素、長期應用機械通氣、腸外營養、外科手術、產后激素暴露等[3.4]。由于新生兒真菌感染可能造成一系列的近期或遠期并發癥，并導致神經系統異常發育，目前已引起臨床醫生廣泛關注。研究表明與其他病原菌感染相比，真菌感染引起神經發育損害的發生率最高[3.5]，所以其預防較為重要。除盡量縮短腸外營養的治療時間、減少廣譜抗生素使用以及嚴格執行各種消毒隔離措施以外，即應用藥物預防。目前，兩性霉素B和氟康唑是臨床常用的新生兒抗真菌藥物，其中兩性霉素B的腎毒性小、抗菌譜廣、患兒耐受性好，因此被認為是新生兒抗真菌治療的首選藥物，在發達國家中得到了廣泛應用。但是由于該藥物的價格較為昂貴，因此在國內的應用受到了較大限制。而氟康唑對于早產兒真菌感染具有極高的敏感性，且價格相對較低，因此早產兒家屬更容易接受。念珠菌屬是新生兒重癥監護室，特別是超低出生體重兒或極低出生體重兒，醫院獲得性真菌感染的主要病原菌[6]。氟康唑為三唑類抗真菌劑，常應用于酵母菌中念珠菌與隱球菌屬感染的治療，對白念珠菌與新生隱球菌效果較好，在臨床中主要用于治療上述兩種真菌的感染。由于氟康唑通過口服或經靜脈注射都能夠發揮出相似的藥代動力學特征，所以兩種給藥方式均可用于預防侵襲性真菌感染。國內張金萍等[7]對極低出生體重兒預防性使用氟康唑的安全性及臨床療效進行了meta分析，結果顯示氟康唑的預防性應用能夠明顯降低極低出生體重兒的真菌定植率，進而減少真菌感染率，但病死率差異無統計學意義。國外也有研究表明該藥物是預防早產兒發生真菌感染的最常用藥物，而且用藥后患兒均未發生明顯的不良反應[8]。相關的研究[9]表明，在NICU新生兒的真菌感染預防性治療中，氟康唑的小劑量使用能夠獲得較為理想的效果，因此表明針對存在多項高危真菌感染因素的新生兒，應預防性使用氟康唑。Benjamin[10－12]等在極低出生體重兒中的研究表明，氟康唑預防用藥組與對照組相比，18～22個月后患兒的神經系統發育、耳聾或腦性麻痹等不良反應發生率沒有統計學差異。Kaufinen等［13］研究發現小劑量低頻次（3mg/kg/次，每周兩次）的氟康唑的使用能降低高危早產兒機體形成念珠菌菌落的風險，進而推測低頻率、小劑量使用氟康唑能夠在很大程度上防止或者延遲真菌耐藥性的出現。

本研究對我院極低體重兒在出生3d內即進行預防性應用氟康唑治療，結果顯示，與未采取上述預防措施的患兒相比，感染發生率僅為1.42%，顯著低于后者（10.77%），提示預防性給予小劑量氟康唑在防止極低出生體重兒院內真菌感染方面具有重要價值。口服氟康唑最常見的藥物不良反應類型為肝臟毒性和消化道反應。消化道反應為嘔吐、腹瀉、腹脹等，而肝臟毒性表現為機體中谷丙轉氨酶水平升高，少數患兒可能發生肝臟內膽汁淤積，或者出現嚴重肝損傷[14]。本研究中，對照組和試驗組消化不良反應發生率分別為43.1%和45.7%，差異無統計學意義。兩組患兒肝功能指標比較顯示，治療期間兩組轉氨酶和膽紅素水平并無顯著差異，提示小劑量氟康唑治療安全性良好。雖然目前還沒有預防性應用氟康唑增加其耐藥性的證據，但是還需要多年追蹤研究進一步證實。

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ISSN.2095-8242.2017.059.11646.03

本文編輯：王雨辰