阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3測定的意義*

顧震華 ，馮寧翰 ， 徐新宇， 邵 寧

江蘇省無錫市第二人民醫院泌尿外科(無錫 214002)

·臨床研究·

阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3測定的意義*

顧震華 ，馮寧翰 ， 徐新宇， 邵 寧

江蘇省無錫市第二人民醫院泌尿外科(無錫 214002)

目的：探討阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3的影響。方法：選取前列腺癌患者76例，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組各38例。對照組給予抗雄激素1周后予以鈣元素治療，試驗組在對照組基礎上予以阿侖膦酸鈉治療，兩組共治療12個月為一療程。比較治療前、治療6個月后、治療12個月骨密度、血清P1NP、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3表達水平及不良反應狀況。結果：與治療前比較，對照組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度降低，血清P1NP、β-CTX表達升高，治療6個月、12個月后血清IGF-1表達降低、血清IGFBP-3表達升高，試驗組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度升高，血清P1NP、β-CTX表達降低，治療6個月、12個月后血清IGF-1表達降低、血清IGFBP-3表達升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度較高，治療6個月、12個月后血清P1NP、β-CTX表達較低，治療6個月、12個月后血清IGF-1表達較低、血清IGFBP-3表達升高(P<0.05)。結論：阿侖膦酸鈉有利于預防前列腺癌去勢患者骨質流失現象，降低骨轉換率，改善IGF系統，從而提高前列腺癌患者預后。

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是老年男性患者常見的惡性腫瘤之一，大多數患者在就診時已處于中晚期。臨床上雄激素阻斷方案應用于前列腺癌的治療已獲得認可，將近80%的晚期前列腺癌患者療效確切[1]。然而此類治療是不持久的，治療后會伴隨較多的副作用，尤其是睪酮和雌二醇表達水平低下，使骨代謝處于負平衡狀態，從而導致骨質流失現象，逐漸被學者所關注。隨著治療研究的不斷深入，雙磷酸鹽，尤其是第三代雙磷酸鹽，在多類實體型惡性腫瘤的治療方面起到了顯著的療效[2]。阿侖膦酸鈉屬于第三代雙膦酸鹽，直接改變破骨細胞的形態，抑制破骨細胞發揮其作用，既往常用于多種類型的骨質疏松癥，基于其抑制破骨細胞的機制，越來越多的被應用于前列腺癌雄激素阻斷后的骨質流失現象，而且逆轉雄激素阻斷治療所致的骨代謝問題已被證實是有效的[3]。隨著分子生物學研究的深入，前列腺癌的預后評估因子有了新進展，流行病學和生物學研究發現，胰島素樣生長因子系統(Insulin-like growth factor system，IGFs)在前列腺癌治療及預后方面起著重要作用[4]。本次研究選用我院治療的前列腺癌患者76例，來進一步探討阿侖膦酸鈉對前列腺癌患者骨代謝的作用機制及治療效果，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2013年1月至2015年11月收治的符合納入標準的前列腺癌患者76例，年齡65～76歲，BMI 21～27 kg/m2；病程0.4～3年；Gleason 評分：G1(5～6分)7例，G2(7分)29例，G3(8～10分)40例，血清PSA：10～20ng/ml 6例，20～50ng/ml 31例，50～100ng/ml 20例，>100ng/ml 19例，均符合下列標準：①參照《2011版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]，病理穿刺活檢確診為前列腺癌，擬行藥物去勢治療，骨掃描提示未見骨轉移灶；②意識清楚、病情相對穩定，無認知障礙、可配合治療；③患者或家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全，或免疫、凝血系統障礙；存在其他影響骨代謝疾病，或者近1月內參與其他臨床試驗；過敏體質，或者對抗雄激素藥物及阿侖膦酸鈉不能耐受者；存在其他腫瘤疾病史；嚴重視聽、認知功能障礙，精神障礙不能配合治療；基礎資料不全，治療依從性差、未按規定服藥。按隨機數字表法將76例分為對照組38例和試驗組38例，兩組間年齡、BMI、病程、Gleason 評分、血清PSA等一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2 治療方案 入院后均完善相關檢查，符合條件后納入研究過程，按隨機數字表法分為對照組38例和試驗組38例，參照《中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識》[6]和《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》[7]，均采取去勢治療方案，即行雙側睪丸單純切除術+氟他胺，每次250mg，3次/d。對照組患者抗雄激素治療開始后1周予以補充鈣元素治療，鈣爾奇D600mg口服，晚睡前補充；試驗組患者抗雄激素治療開始后1周予以阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸鈉口服，每次70mg/次，1次/周，于每周同1d晨起300ml溫開水送服，服藥30min內不能平臥和攝食，兩組共治療12個月為一療程。治療期間均停用其他影響骨代謝的藥物，每月定期復查。

表1 兩組患者一般資料

3 觀察指標 于治療前、治療6個月后、治療12個月后采用雙能X線吸收法測定骨密度(Bone mineral density，BMD)指標，檢測部位包括腰椎、股骨頸和全髖部等，骨密度結果以g/cm2表示。①檢測骨代謝標志物：采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(N-terminal propeptide of type I procollagen ，P1NP)、β-骨膠原交聯(β-collagen cross-linking，β-CTX)表達水平，P1NP試劑盒由廣州菲康生物技術有限公司提供，β-CTX試劑盒由海信則生物科技有限公司提供。②實驗室相關指標：主要包括包括血清胰島素樣生長因子1(Insulin like growth factor-1，IGF-1、胰島素樣生長因子結合蛋白3(Insulin likegrowth factor binding protein-3，IGFBP-3)表達水平，IGF-1試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司提供，IGFBP-3試劑盒由上海前塵生物科技有限公司提供。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應狀況，包括發熱、流感樣癥狀、皮疹、惡心嘔吐等。

結 果

1 兩組患者骨密度指標 與治療前比較，對照組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度降低，試驗組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療12個月后腰椎、股骨頸、全髖部骨密度較高(P<0.05)，見表2。

2 兩組患者骨代謝標志物 與治療前比較，對照組治療12個月后血清P1NP、β-CTX表達升高，試驗組治療12個月后血清P1NP、β-CTX表達降低(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療6個月、12個月后血清P1NP、β-CTX表達較低(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療不同時間點骨密度指標對比

注：兩組患者治療不同時間點腰椎、股骨頸、全髖部骨密度有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時間點對比，F2/P2為試驗組治療不同時間點對比

3 兩組患者實驗室相關指標 由表4可見，與治療前比較，兩組治療6個月、12個月后血清IGF-1表達降低、血清IGFBP-3表達升高(P<0.05)；與對照組比較，試驗組治療6個月、12個月后血清IGF-1表達較低、血清IGFBP-3表達較高(P<0.05)，見表4。

4 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，隨訪率100%，無病例脫落現象，對照組治療期間總不良反應率為26.31%(10/38)，試驗組治療期間總不良反應率23.67%(9/38)，不良反應輕微，經對癥處理后消失，對實驗無影響，兩組間總不良反應率對比，無統計學差異(P>0.05)。

表3 兩組患者治療不同時間點血清骨代謝標志物對比

注：兩組患者治療不同時間點血清P1NP、β-CTX有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時間點對比，F2/P2為試驗組治療不同時間點對比

表4 兩組治療不同時間點血清實驗室相關指標對比(ng/ml)

注：兩組患者治療不同時間點血清IGF-1、IGFBP-3有差異(P<0.05)；與治療前比較，*P<0.05；與同時期對照組比較，#P<0.05；F1/P1為對照組治療不同時間點對比，F2/P2為試驗組治療不同時間點對比

表5 兩組患者治療期間不良反應狀況[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤，隨著我國生活水平的提高和社會老齡化，前列腺癌的發病人數呈逐漸上升趨勢，成為危害男性生命安全和健康的關鍵原因[8]。去勢治療是前列腺癌患者最終的治療手段，然而去勢治療導致患者體內雄激素水平下降，必將引起機體一系列內分泌代謝異常，骨相關事件是最常見的并發癥[9]。近年來，去勢治療給前列腺癌患者的骨健康帶來的影響，越來越受到重視，臨床醫務人員積極的尋找預防去勢治療所致的骨代謝相關問題[10]。二膦酸鹽類物質于1865年首次在德國合成的，是臨床中常用的抗骨吸收藥，具有顯著的抑制烴基磷酸鈣結晶溶解的生物特性，廣泛應用于骨代謝疾病的治療[11]。阿侖膦酸鈉為雙膦酸鹽類的代表藥物，從藥理學上分析，其不僅可抑制破骨細胞的生成,促進破骨細胞的凋亡,降低破骨細胞的骨吸收功能，還能抑制轉移至骨的腫瘤細胞的生長。隨著分子生物學不斷進展，以胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3為代表，與前列腺癌發生、發展關系密切，可通過研究生物大分子的結構、功能和生物合成等方面來預測前列腺癌的治療和預后[12]。

正常骨骼中，機體調節、降解骨破骨細胞和成骨細胞活性，來構建新骨基質形成和老骨基質重吸收的平衡體。據報道在雄激素阻斷治療后骨密度含量持續降低，尤其去勢治療12月后骨密度降低更為明顯[13]。阿侖膦酸鈉屬于雙膦酸鹽，是一類作用強的抗骨吸收藥物，其作用機制與抑制骨破壞和促進骨吸收兩方面關系密切[14]：①被破骨細胞攝取，阻斷破骨細胞特定代謝的關鍵酶，抑制破骨細胞增殖、分化和形成過程；②誘導成骨細胞分泌抑制因子，減少破骨細胞活化，促進骨吸收過程。近年來P1NP、β-CTX等骨標志物是骨組織本身的代謝產物，可以快速、靈敏地反映機體骨吸收和重建過程[15]。本次研究發現經阿侖膦酸鈉治療后破骨細胞活性的降低和骨轉換率顯著降低，腰椎、股骨頸、全髖部骨密度顯著升高，說明了阿侖膦酸鈉有利于預防前列腺癌去勢患者骨質流失，降低骨轉換率，降低骨相關事件的發生率。

在前列腺癌雄激素阻斷治療與阿侖膦酸鈉治療過程中，對于前列腺癌患者進行骨相關發生事件的監測十分關鍵，與其相關的血清生物標記物也逐步受到重視[16]。PSA是一種公認的血清腫瘤標志物，被廣泛的應用于前列腺癌診斷以及治療監測上。然而PSA器官特異性較高，對于腫瘤的特異性較低，單一檢測作為前列腺癌的預后指標缺乏靈敏度和特異度[17]。近年來，胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP-3)與前列腺癌的密切關系引起重視[18]。據報道與健康人比較，前列腺癌患者血清IGF-1、IGFBP-3表達水平產生變化，臨床靈敏度分別為83.6%、76.4%，特異度分別為84.0%、74.0%，有重要的判斷預后作用[19]。本次研究發現經阿侖膦酸鈉治療后血清IGF-1表達較低、血清IGFBP-3表達較高，且安全性較高，說明了阿侖膦酸鈉可以改善前列腺癌患者IGF系統，提高前列腺癌患者預后。

本次發現阿侖膦酸鈉有利于預防前列腺癌去勢患者骨質流失現象，降低骨轉換率，改善IGF系統，從而提高前列腺癌患者的預后。然而本次研究時間、樣本數有限，在以后的研究中可以擴大樣本量，進行更深層次的研究。

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Studyonthesignificanceofalendronateinthedeterminationofinsulinlikegrowthfactor1andinsulin-likegrowthfactorbindingprotein3inpatientswithprostatecancer

Gu Zhenhua,Feng Ninghan,Xu Xinyu,et al.Department of Urology,

Wuxi No.2 People’s Hospital in Jiangsu Province(Wuxi 214002)

Objective: To investigate the effect of alendronate on insulin like growth factor 1 and insulin like growth factor binding protein 3 in patients with prostate cancer. Methods: 76 cases with prostate cancer were randomly divided into control group and experimental group,the control group was treated anti androgen for 1 weeks and supplemented calcium treatment after,the experimental group was treated more with alendronate,and 2 groups were treated for 12 months. Bone mineral density,serum P1NP,beta -CTX,IGF-1,IGFBP-3 expression levels and adverse reactions were compared before and after 6 and 12 months. Results: Compared with before treatment,Bone mineral density of lumbar spine,femoral neck and total hip decreased in the control group after 12 months of treatment,the expression of P1NP and β-CTX in serum increased,expression of IGF-1 in serum decreased,serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment,Bone mineral density of lumbar spine,femoral neck and total hip increased in the experimental group,the expression of P1NP and β-CTX in serum decreased,expression of IGF-1 in serum decreased,serum IGFBP-3 expression increased after 6 and 12 months treatment. Conclusion:Alendronate is beneficial to prevent bone loss in patients with prostate cancer,reduce the rate of bone turnover,improve the IGF system.

Prostatic neoplasms/physiopathology Diphonates/therapy use Insulin-like growth factor Ⅰ/analysis Insulin like growth factor binding protein 3/analysis

*國家自然科學基金面上項目(81272831)

前列腺腫瘤/病理生理學 二磷酸鹽類/治療應用 胰島素樣生長因子Ⅰ/分析 胰島素樣生長因子結合蛋白3/分析

R737.31

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.11.009

(收稿：2017-03-30)