脂聯素與抑郁的研究進展

丁蕊+陳金波

【摘要】 脂聯素（Adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，在機體調節糖脂代謝、改善炎癥和免疫應答及抗動脈粥樣硬化等方面有著重要作用。以往研究多側重于脂聯素與糖尿病、心腦血管等方面的研究，而近些年關于脂聯素與抑郁癥之間的關系也逐漸受到重視，大量實驗研究已證明脂聯素具有抗抑郁的作用。本文回顧了脂聯素及其受體結構，并對新近發現的脂聯素與抑郁關系、及其相關發病機制等方面進行論述，為抑郁癥的治療提供提供新的研究方向。

【關鍵詞】 脂聯素； 脂聯素受體； 抑郁癥； 發病機制

【Abstract】 Adiponectin（APN） is an adipocyte-derived hormone that plays an important role in regulating metabolism of lipids and glucose，possessing anti-inflammatory and anti-atherogenic properties.Previous studies mostly focused on the relationship of adiponectin and diabetes or cardiovascular and other aspects，while the relationship between adiponectin and depression has been increasingly attracting emphasis in recent years.Emerging evidence suggests that adiponectin has an effect on anti-depression.This article is to review the structure of adiponectin and its receptor，and also to discuss the relationship between adiponectin and depression and the potential pathogenesis.And all of this will provide a new research direction for the treatment of depression.

【Key words】 Adiponectin； Adiponectin receptor； Depression； Pathogenesis

First-authors address：Binzhou Medical University Hospital，Binzhou 256603，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.29.037

隨著研究的深入，人們發現脂肪細胞分泌的細胞因子——脂聯素，不僅具有胰島素增敏、調節糖脂代謝等生物學作用，而最新研究顯示，脂聯素與神經精神疾病同樣存在密切關系。脂聯素可通過血腦屏障作用于腦組織，在調節神經興奮性及神經再生方面起到重要作用[1]。抑郁癥作為致自殺率最高的疾病之一，目前的藥物治療并不理想，因此新型抗抑郁機制有待發掘。近年報道發現脂聯素具有抗抑郁的作用[2]，這為抑郁癥治療機制提供了新的前景。

1 脂聯素及脂聯素受體

1.1 脂聯素 脂聯素是由脂肪細胞分泌的一種可溶性防御性膠原樣血漿蛋白。人類脂聯素是由位于3q27的apM1基因編碼，約16 kb，包括3個外顯子和2個內含子[3]。脂聯素則由244個氨基酸組成，其分子量為30 kDa，蛋白結構包括了3個功能區：N端的信號肽區及種族特異性變異區、膠原重復序列和羧基末端的球狀結構域[4-5]。N末端為種族特異性區域，各物種的蛋白質結構上無同源性。相反，脂聯素羧基末端的球狀結構域與補體因子C1q有共同的氨基酸序列，與其他如膠原蛋白Ⅷ和X、TNF-α的球形結構域有高相似性。球形結構域可協助其受體結合。中間部位的膠原重復序列包含了22個G-X-Y重復序列，可以協助蛋白質三級結構的構成[6]。

脂聯素在血液中存在四種形式，分別為全長的三聚體、六聚體、多聚體（HMW）及球形脂聯素（gAD）。gAD是由全長脂聯素單體經蛋白水解酶裂解得來。三聚體是脂聯素單體通過非共價鍵將各自膠原區的二硫鍵連接起來形成的[5]，為脂聯素的基本形式。而后三聚體可通過N端變異區半胱氨酸（人的為Cys36）的二硫鍵、膠原區4個保守的脯氨酸及賴氨酸的羥基化和糖基化構成六聚體[4]。

1.2 脂聯素受體 脂聯素受體（AdipoRs）主要包括2個具有7次跨膜結構域的蛋白受體AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1由375個氨基酸組成，分子量為42 kDa，其基因位于染色體1（q32.1）上，而AdipoR2由386個氨基酸組成，分子量為43 kDa，其基因位于染色體和12（p13.33）上[7]。AdipoR1對gAD有高度親和性，但對全長脂聯素的親和性較低；而AdipoR2對gAD和全長脂聯素均表現為中等親合性[8]。

AdipoRs作為脂聯素調節機體代謝的中間介質，可在全身廣泛表達，例如肝臟、骨骼肌等，其中AdipoR1則更加豐富地表達于骨骼肌，而AdipoR2豐富表達于肝臟[8]。脂聯素受體不僅在外周組織表達，在情感相關性腦區也有表達，包括皮層、下丘腦、垂體和海馬等[9]。Liu等[10]利用原位雜交技術進一步測得AipoR1 mRNA主要集中在內側前額葉皮質（mPFC）、海馬、杏仁核；AdipoR2 mRNA則僅集中在較少的腦區，如海馬以及某些下丘腦核團。

2 脂聯素的信號通路

脂聯素雖為外周脂肪細胞所分泌，但可通過血腦屏障作用于腦內脂聯素受體，進而激活下游相關信號通道，調節生物反應。在脂聯素介導的信號通路中，脂聯素首先與AdipoRs位于膜外的羧基末端結合，膜內的氨基末端則與信號接頭蛋白結合，進而激活下游的多條信號通路，如經AMPK、PPARa、p38-MAPK等途徑信號轉導，產生下游生物效應，包括促進胰島素分泌、調節脂類氧化和葡萄糖攝取、抑制巨噬細胞轉化、抑制血管平滑肌增殖等[11]。endprint

3 脂聯素與抑郁的關系

3.1 脂聯素水平與抑郁的關系 研究發現，抑郁癥患者存在明顯糖代謝異常的情況。Engum[12]對37 291人進行前瞻性研究發現，抑郁癥、焦慮癥患者伴發2型糖尿病的機率比普通人高許多，認為抑郁、焦慮共病是糖尿病發病的重要危險因素之一，而這可能與抑郁癥患者脂聯素水平降低有關。Laake等[13]對1790例新診斷的2型糖尿病患者采用PHQ-9進行抑郁事件的評估，發現抑郁事件的發生與脂聯素水平成負相關，國內也有研究發現抑郁癥患者其血漿脂聯素水平低于正常人群[14]。這似乎可以解釋抑郁癥患者降低的脂聯素水平，將導致糖耐量降低、胰島素分泌增加和對胰島素敏感度降低，進而加大罹患糖尿病的風險。同樣在Lehto等[15]和Cizza等[16]的研究中發現成人抑郁癥患者其血清脂聯素水平較對照組明顯降低，并與認知損害嚴重程度存在相關性。這表明脂聯素與抑郁存在一定的相互關系。

3.2 脂聯素抗抑郁作用 脂聯素作為一種由脂肪細胞分泌的激素類物質，不僅能夠改善胰島素抵抗、降低2型糖尿病的發病風險，更具有抗抑郁的作用。在Liu等[10]的研究中，利用C57BL/6J小鼠在慢性社交挫敗（chronic social-defeat stress model，CSD）的抑郁模型中的行為反應，進一步證實了抑郁易感性小鼠其血清脂聯素水平明顯降低。而為探究脂聯素對抑郁小鼠的作用效果，進而在側腦室注入脂聯素中和抗體，再使其經歷社交挫敗實驗，結果表明中和腦內脂聯素可增加抑郁樣行為的敏感性，而相反的，側腦室內注入外源性的脂聯素，不論是在正常體重小鼠還是糖尿病誘導的小鼠身上，均產生出抗抑郁的行為效果[10，17]。由此可以看出脂聯素在抗抑郁樣行為上產生了重要的作用，這為以后抑郁癥的治療提供新的研究靶點。

4 脂聯素抗抑郁的作用機制

4.1 脂聯素與HPA軸 下丘腦-垂體-腎上腺軸的極度活躍是重癥抑郁最主要的特征之一。抑郁的患者表現出明顯的地塞米松（DEX）實驗抵抗，以及對地塞米松/促腎上腺皮質激素釋放激素試驗（DEX/CRH試驗）的過度反應[18]。為探討脂聯素抗抑郁的作用是否與HPA軸有關，Liu等[10]檢測了脂聯素單基因敲除（Adipo+/-）的小鼠血漿脂聯素水平，發現相野生型小鼠其脂聯素水平明顯降低，且其抑郁行為的易感性增加。并且Adipo+/-小鼠皮下注射地塞米松后并不能有效的降低血漿皮質酮水平；同樣在DEX/CRH試驗中，Adipo+/-小鼠血漿皮質酮的濃度反應性增加，這都表明Adipo+/-小鼠損害了機體HPA軸的負反饋調節作用，這與抑郁癥患者HPA軸功能亢進的機制相類似，猜測脂聯素可與HPA軸相互作用導致抑郁的發生。

另有研究顯示，皮質類激素可抑制體內或體外脂聯素基因的表達及分泌[19]。也就是說，社交挫敗引起的脂聯素水平降低可能是由于應激狀態下皮質類激素釋放所導致。通過對社交挫敗后脂肪組織基因表達水平的分析，發現脂聯素mRNA水平無明顯變化，所以血漿中脂聯素水平的降低可能發生在翻譯或翻譯修飾的過程中。

4.2 脂聯素與海馬神經再生：目前認為海馬的神經再生是抗抑郁藥物的作用機制之一[20]，而脂聯素可刺激海馬神經再生。Zhang等[1]利用體外培養的成年Fisher大鼠海馬神經干細胞/祖細胞（hNSCs）來研究脂聯素對其產生的作用效果。在他們的研究中進一步確認AdipoR1和AdipoR2可在hNSCs上表達，并經脂聯素處理后，不論是球形脂聯素還是全長脂聯素均可促進hNSCs的增殖，但是不能影響其凋亡和分化。同時對其機制進行了進一步的研究，發現脂聯素可誘導AMPK（AMP-activated protein kinase）及p38MAPK（p38 mitogen-activated protein kinase）磷酸化，但p38MAPK的抑制劑可明顯阻遏脂聯素誘導的hNSCs增殖，AMPK抑制劑則無此作用，這表明脂聯素可通過p38MAPK的信號通路來誘導hNSCs增殖，而非AMPK通路。脂聯素同樣能使GSK-3β（glycogen synthase kinase 3β）的Ser-389磷酸化失活以及細胞核內外β-Catenin水平增高。GSK-3β對神經再生的調節起到重要作用[21]，而活化的GSK-3β可增加情感障礙的的敏感性，失活的GSK-3β具有抗抑郁效果[22]。為進一步探討脂聯素、p38MAPK及GSK-3β之間的關系，Zhang等[1]進一步通過p38MAPK的抑制劑，發現其能阻斷脂聯素誘導的GSK-3β磷酸化作用，這表明脂聯素誘導GSK-3β磷酸化可受p38MAPK的調節。由此研究認為，脂聯素是通過

p38MAPK/GSK-3β/β-catenin信號通路來促進hNSCs增殖，即脂聯素通過p38MAPK信號通路使GSK-3β的Ser-389磷酸化抑制了其自身活性，不能降解下游底物β-catenin，導致β-catenin大量累積，β-catenin進而作用于細胞核內的轉錄因子（如LEF/TCF）或刺激靶基因轉錄，促進hNSCs增殖。

而另有研究表明脂聯素還可以通過AdipoR1/AMPK信號通路促進海馬細胞的增殖，從而起到抗抑郁作用。體育運動可通過增加海馬神經再生、增強樹突可塑性來減少抑郁的發生[23]。而脂聯素敲除（Adipo-/-）的小鼠則可減少運動帶來的抗抑郁樣行為的發生以及海馬神經細胞的再生[24]，這說明脂聯素在運動-抗抑郁的機制中起到重要作用。而這里脂聯素抗抑郁的機制則是因為脂聯素能夠增加運動后AMPK磷酸化的水平[而非Akt（protein kinase B），Erk，或是p38MAPK）]，并且是通過作用于AdipoR1，而非AdipoR2，來促進海馬神經再生從而起到抗抑郁的作用。

4.3 脂聯素與PPARγ PPARγ是細胞核內靠配體激活的一類轉錄因子，其激動劑如羅格列酮（rosiglitazone）或吡格列酮（pioglitazone）可誘導脂聯素啟動子活性，增加脂肪細胞及血漿脂聯素水平[25]。而有趣的是，吡格列酮和羅格列酮同樣產生了抗抑郁的的作用[26-27]。endprint

在探討吡格列酮和羅格列酮抗抑郁的機制過程中，Guo等[28]通過慢性社交挫敗模型（CSD）發現抑郁易感性的小鼠其PPARγ的mRNA及蛋白水平降低，脂肪組織中脂聯素及其mRNA同樣降低，這似乎說明抑郁的小鼠與PPARγ及脂聯素似乎存在一定關系。研究繼而將PPARγ的激動劑羅格列酮腹腔注入C57小鼠，發現羅格列酮表現出抗抑郁及抗焦慮的作用的同時能增加血漿脂聯素水平。為了進一步明確是否是增加的脂聯素水平導致的羅格列酮的抗抑郁效果，Guo等[28]將脂聯素敲除（Adipo-/-）的小鼠腹腔注射羅格列酮，結果并沒有體現出羅格列酮抗抑郁的作用，但脂肪組織里仍有正常水平的PPARγ的表達，這說明脂聯素作為PPARγ的下游控制元件，在羅格列酮抗抑郁的過程中起到重要作用。而且相比實驗前1 h或3 h的單次注射，多次、長效注射羅格列酮，更能有效地增加脂聯素水平及產生抗抑郁作用，這更加說明羅格列酮需要使得脂聯素合成、分泌到一定濃度后才產生抗抑郁作用。為了表明羅格列酮增加脂肪組織脂聯素的水平及抗抑郁效果是否依賴于PPARγ通路，他們進一步利用PPARγ選擇性拮抗劑GW9662，結果GW9662可以阻斷羅格列酮作用下脂聯素的表達及抗抑郁、抗焦慮作用，說明羅格列酮的抗抑郁作用需要PPARγ的激活。以上研究可說明，羅格列酮可能是通過激活PPARγ進而提高脂聯素水平來實現抗抑郁的效果。

5 展望

目前為止，大約只有1/3的重癥抑郁患者對抗抑郁藥產生理想的效果，新型的抗抑郁藥亟待開發。脂聯素作為兼具抗糖尿病及胰島增敏特性的激素，可用于新型抗抑郁藥物的研究與開發，特別是針對那些糖尿病或是前驅期糖尿病的患者。脂聯素的合成、分泌、轉運，以及它與受體之間的相互作用都極其復雜，目前研究發現它可通過HPA軸、海馬神經再生等機制起到抗抑郁的作用效果。然而脂聯素作為一種新型的抗抑郁分子，其作用機制尚不完善，對于以后抑郁癥患者脂聯素水平的降低、其抗抑郁作用所涉及的受體亞型、神經環路的仍需進一步研究。

參考文獻

[1] Zhang D，Guo M，Zhang W，et al.Adiponectin stimulates proliferation of adult hippocampal neural stem/progenitor cells through activation of p38 mitogen-activated protein kinase（p38MAPK）/glycogen synthase kinase 3β （GSK-3β）/β-catenin signaling cascade[J].Journal of Biological Chemistry，2011，286（52）：44 913-44 920.

[2] Berg A H，Combs T P，Scherer P E.ACRP30/adiponectin：an adipokine regulating glucose and lipid metabolism[J].Trends in Endocrinology & Metabolism，2002，13（2）：84-89.

[3] Scherer P E，Willians S，Foglian 0 M，et al.A novel seruln protein similar to C1q，produced exclusivdy in adipocytes[J].J Biol Chem，1995，270（45）：2646-2649.

[4] Tsao T S，Murrey H E，Hug C，et al.Oligomerization State-dependent Activation of NF-κB Signaling Pathway by Adipocyte Complement-related Protein of 30 kDa（Acrp30）[J].Journal of Biological Chemistry，2002，277（277）：29 359-29 362.

[5] Pajvani U B，Du X，Combs T P，et al.Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin.Implications fpr metabolic regulation and bioactivity[J].Journal of Biological Chemistry，2003，278（11）：9073-9085.

[6] Waki H，Yamauchi T，Kamon J，et al.Impaired Multimerization of Human Adiponectin Mutants Associated with Diabetes[J].Journal of Biological Chemistry，2003，278（41）：40 352-40 363.

[7] Narasimhan M L，Coca M A，Jin J，et al.Osmotin is a homolog of mammalian adiponectin and controls apoptosis in yeast through a homolog of mammalian adiponectin receptor[J].Molecular Cell，2005，17（2）：171-180.

[8] Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，et al.Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects[J].Nature，2003，423（6941）：762-769.endprint

[9] Thundyil J，Pavlovski D，Sobey C G，et al.Adiponectin receptor signalling in the brain[J].British Journal of Pharmacology，2012，165（2）：313-327.

[10] Liu J，Lu X Y.Adiponectin is critical in determining susceptibility to depressive behaviors and has antidepressant-like activity[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2012，109（30）：12 248-12 253.

[11] Matsuzawa Y.Adiponectin：Identification，physiology and clinical relevance in metabolic and vascular disease[J].Atherosclerosis Supplements，2005，6（2）：7-14.

[12] Engum A.The role of depression and anxiety in onset of diabetes in a large population-based study[J].Journal of Psychosomatic Research，2007，62（1）：31-38.

[13] Laake J P，Stahl D，Amiel S A，et al.The association between depressive symptoms and systemic inflammation in people with type 2 diabetes：findings from the South London Diabetes Study[J].Diabetes Care，2014，37（8）：2186-2192.

[14]萬其容，胡亞榮，徐金枝，等.首發抑郁癥患者血清脂肪因子水平的研究[J].神經損傷與功能重建，2015，10（5）：416-417.

[15] Lehto S M，Huotari A，Niskanen L，et al.Serum adiponectin and resistin levels in major depressive disorder[J].Acta Psychiatrica Scandinavica，2010，121（3）：209-215.

[16] Cizza G，Nguyen V T，Eskandari F，et al.Low 24-hour adiponectin and high nocturnal leptin concentrations in a case-control study of community-dwelling premenopausal women with major depressive disorder：the Premenopausal，Osteopenia/Osteoporosis，Women，Alendronate，Depression（POWER） study[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2010，71（8）：1079-1087.

[17] Taylor V H，Macqueen G M.The Role of Adipokines in Understanding the Associations between Obesity and Depression[J].Journal of Obesity，2010，2010（2090-0708）：1380-1400.

[18] Bardeleben U，Holsboer F.Cortisol response to a combined dexamethasone-human corticotrophin-releasing hormone challenge in patients with depression[J].Journal of Neuroendocrinology，1989，1（6）：485-488.

[19] Fallo F，Scarda A，Sonino N，et al.Effect of glucocorticoids on adiponectin： a study in healthy subjects and in Cushing's syndrome[J].European Journal of Endocrinology，2004，150（3）：339-344.

[20] Santarelli L.Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants[J].Science，2003，301（5634）：805-809.

[21] Kim W Y，Wang X，Wu Y，et al.GSK-3 is a master regulator of neural progenitor homeostasis[J].Nature Neuroscience，2009，12（11）：1390-1397.

[22] Beurel E，Song L，Jope R S.Inhibition of glycogen synthase kinase-3 is necessary for the rapid antidepressant effect of ketamine in mice[J].Molecular Psychiatry，2011，16（11）：1068-1070.endprint

[23] Déry N，Pilgrim M，Gibala M，et al.Adult hippocampal neurogenesis reduces memory interference in humans：opposing effects of aerobic exercise and depression[J].Frontiers in Neuroscience，2013，7：66.

[24] Yau S Y，Li A，Hoo R L，et al.Physical exercise-induced hippocampal neurogenesis and antidepressant effects are mediated by the adipocyte hormone adiponectin[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2014，111（44）：15 810-15 815.

[25] Miyazaki Y，Mahankali A，Wajcberg E，et al.Effect of pioglitazone on circulating adipocytokine levels and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2004，89（9）：4312-4319.

[26] Eissa Ahmed A A，Al-Rasheed N M，Al-Rasheed N M.Antidepressant-like effects of rosiglitazone， a PPARγ agonist， in the rat forced swim and mouse tail suspension tests[J].Behavioural Pharmacology，2009，20（7）：635-642.

[27] Sepanjnia K，Modabbernia A，Ashrafi M，et al.Pioglitazone Adjunctive Therapy for Moderate-to-Severe Major Depressive Disorder：Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial[J].Neuropsychopharmacology，2012，37（9）：2093-2100.

[28] Guo M，Li C，Lei Y，et al.Role of the adipose PPARγ/adiponectin axis in susceptibility to stress and emotion-related behaviors[J].Molecular Psychiatry，2017，22（7）：1056-1068.

（收稿日期：2017-06-08） （本文編輯：程旭然）endprint