94例肢端肥大癥住院患者的臨床病理及療效分析*

韓聞卿，鄭麗宏，姜雅秋

[中國醫科大學附屬第一醫院 內分泌與代謝病科（內分泌研究所與遼寧省內分泌疾病重點實驗室），遼寧 沈陽110001]

94例肢端肥大癥住院患者的臨床病理及療效分析*

韓聞卿，鄭麗宏，姜雅秋

[中國醫科大學附屬第一醫院 內分泌與代謝病科（內分泌研究所與遼寧省內分泌疾病重點實驗室），遼寧 沈陽110001]

目的 整理94例肢端肥大癥住院患者的臨床資料，探討診斷準確性與療效，闡明其臨床特征。方法采用回顧性研究，應用SPSS 22.0統計軟件進行分析。結果 94例患者中，男性31例（33.0%）、女性63例（67.0%），就診年齡14～72歲，以41～50歲比例最大（35.1%）。首發癥狀中，容貌改變或手足改變78例（83.0%），頭痛43例（45.7%），視力下降或視野缺損41例（43.6%），閉經或泌乳11例（11.7%），不育或性功能障礙2例（2.1%）。影像學檢查，CT檢出10例（10.6%），MRI檢出84例（89.4%），明確描述腫瘤大小66例，大腺瘤及巨大腺瘤占93.94%，微腺瘤僅為6.06%。血清生長激素（GH）水平與腫瘤大小呈正相關（P＜0.05）。93例行手術治療，除微腺瘤外，術后血清GH水平較術前下降。行手術治療同時完善免疫組織化學檢查共90例，GH表達陽性占94.45%；ROC曲線顯示，術前血清GH水平與術后免疫組織化學GH表達情況無關。結論 94例患者，女性多于男性，就診年齡主要集中于31～60歲，首發癥狀以容貌改變或手足改變、頭痛、視力下降或視野缺損多見，大腺瘤及巨大腺瘤居多。GH水平與腫瘤大小呈正相關，且手術治療可使GH水平降低。免疫組織化學GH表達情況與術前血清GH水平不完全符合，GH水平對免疫組織化學GH表達陽性患者的診斷準確性較低。

肢端肥大癥；生長激素；垂體腺瘤

肢端肥大癥是一種罕見的慢性進行性內分泌疾病，由生長激素（growth hormone，GH）長期分泌過量造成，絕大多數肢端肥大癥來源于分泌生長激素的垂體腺瘤[1]。肢端肥大癥的臨床表現主要來源于激素分泌過量和/或垂體腫物占位，典型癥狀和體征涉及多個系統和臟器，皮膚、肌肉骨骼系統、心血管系統、內分泌與代謝系統、消化系統、呼吸系統、內臟器官、神經系統，以及腺瘤本身帶來的影響[1]。肢端肥大癥起病隱匿，從癥狀出現到就醫診斷時間為5～10年[2]，因此很多患者就診時已經出現并發癥，其中以高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征最為常見[3]，以上所述均嚴重影響患者的生活質量與生存壽命。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年11月1日-2015年11月1日中國醫科大學附屬第一醫院收治的94例肢端肥大癥住院患者，就其臨床資料（包括一般狀況、癥狀體征、激素水平、影像學資料、病理資料）采用回顧性研究方法進行整理分析。標準如下：①隨機血清GH≥2.5μg/L；②有肢端肥大癥特征性外貌，如面容、鼻唇、手足改變；③若無明顯的肢端肥大癥特征性表現，則出現≥2項下述癥狀，頭痛、視力視野障礙、新發或難以控制的高血壓、新發糖尿病[4]。

1.2 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料服從近似正態分布者以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行兩獨立樣本的比較，不服從近似正態分布者以 M（P25，P75）進行描述，采用 Wilcoxcon Signed Ranks檢驗進行兩獨立樣本的比較；兩變量相關性用Spearman相關分析；計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

94例患者中男性31例（33.0%），女性63例（67.0%），男、女比例為1∶2.03。就診年齡14～72歲，平均（45.649±10.994）歲，其中 41～50歲 33例（35.1%），所占比例最大；此外，31～40歲25例（26.6%），51～60歲 22例（23.4%），21～30歲 6例（6.4%），61～70歲 6例（6.4%），11～20歲 1例（1.1%），71～80歲1例（1.1%）。

2.2 首發癥狀及就診原因

94例患者中容貌改變或手足改變78例（83.0%），頭痛43例（45.7%），視力下降或視野缺損41例（43.6%），閉經或泌乳11例（11.7%），不育或性功能障礙2例（2.1%）。

2.3 影像學資料

94例患者中，CT檢出 10例（10.6%），MRI檢出84例（89.4%），明確描述腫瘤大小66例。其中微腺瘤（直徑≤1.0 cm）大腺瘤（直徑＞1.0 cm）、巨大腺瘤（直徑＞3.0 cm）的例數和大小見表1。

表1 各組腫瘤的大小

66例患者中，23例男性腫瘤大小為 2.300（1.530，3.300）cm，43 例女性為 2.000（1.600，2.300）cm，不同性別間的腫瘤大小比較，采用Wilcoxcon Signed Ranks檢驗，差異無統計學意義（Z=-1.528，P=0.126）。

66例患者中，不同大小腫瘤的性別比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.182，P=0.672）。見表2。

表2 微腺瘤與大腺瘤、巨大腺瘤的性別構成 例（%）

2.4 血清GH水平與腫瘤大小的相關性

對影像學上明確描述腫瘤大小的66例患者，分析術前血清GH水平與腫瘤大小的關系。經正態性檢驗，術前血清GH水平和腫瘤最大徑數據均不服從近似正態分布，采用Spearman相關分析，差異有統計學意義（r=0.467，P=0.000），66例患者的血清GH水平與腫瘤大小呈正相關。見圖1。

圖1 血清GH水平與腫瘤大小的相關性

2.5 手術情況及手術前后血清GH水平比較

94例患者中，93例行手術治療，無死亡患者。93例手術患者中，85例患者檢測術后血清GH，對手術前后血清GH水平進行比較，各組均不服從正態分布，采用Wilcoxcon Signed Ranks檢驗進行分析。除微腺瘤外，其他大小腫瘤及不同性別間，術后血清GH水平較術前降低（P＜0.05）。見表3。

表3 各組手術前后血清GH水平比較 M（P25，P75）

2.6 術后免疫組織化學結果與術前血清GH水平

93例手術患者中，1例未行病理檢查，3例未行免疫組織化學檢查，行手術治療并同時完善免疫組織化學檢查者90例。本院免疫組織化學檢查對GH、催乳素（Prolactin，PRL）、促腎上腺皮質激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）同時進行描述，部分患者術前內分泌激素水平與術后免疫組織化學結果不完全符合。見表4。

表4 術前血清GH水平與術后免疫組織化學激素表達情況例（%）

對90例具備免疫組織化學檢查資料的患者，以術后免疫組織化學GH表達陽性為狀態變量，術前血清GH水平為檢驗變量，制作ROC曲線，提示術前血清GH水平與術后免疫組織化學GH的表達無關（P=0.622）。見圖 2。

圖2 血清GH水平與免疫組織化學GH表達的ROC曲線

3 討論

肢端肥大癥是一種重要的內分泌疾病，多來源于垂體腺瘤分泌過量的生長激素，可發生于任何年齡，性別比例接近于1∶1[1]。本院收治的94例肢端肥大癥住院患者好發年齡集中在31～60歲（85.1%），男、女比例為 1∶2.03，女性多于男性，考慮可能與資料收集的時間有限、病例數不足有關，不能很好地反映較長一段時間內整個人群的患病情況。在首發癥狀方面，垂體腺瘤帶來的壓迫癥狀如頭痛、視力下降或視野缺損占大多數（89.3%），其次是容貌改變或手足改變（83.0%），而內分泌激素異常癥狀如月經紊亂、泌乳、不育或性功能障礙僅為13.8%。在影像學上，大腺瘤最多見（75.76%），巨大腺瘤次之（18.18%），都遠遠高于微腺瘤（6.06%），分析可能與肢端肥大癥發病緩慢的特征，以及資料收集地區的經濟發展水平、人們的就醫意識有關。

鑒于肢端肥大癥起病隱匿、進展緩慢，以及許多患者對自身異常癥狀重視程度不夠，易導致延誤診治，又因其可對多臟器多系統造成損害，影響患者生活，威脅患者生命，對臨床醫生做出早期診斷提出更高的要求。在臨床工作中，對于面容改變、手足增大、視力下降及視野缺損的患者，要高度重視。此外，很多時候，患者以非特征性癥狀就診，比如月經紊亂、泌乳、不育、性功能障礙、睡眠呼吸暫停等，以及一些常見內分泌疾病，比如糖尿病、高血壓等，這就需要臨床醫生考慮到肢端肥大癥的可能并進行篩查[5]，能夠使肢端肥大癥患者更早的得到診斷，以免延誤病情。

影像學檢查（CT和/或MRI）及內分泌激素測定是肢端肥大癥早期診斷的重要手段。在本院肢端肥大癥患者診斷過程中，影像學檢查應用較為普遍，且多數為MRI（89.4%），但對內分泌激素測定還不夠全面，術前垂體相關激素檢測多為單次檢測結果，少有患者進行抑制試驗和/或興奮試驗。因內分泌激素易受多種因素影響，且分泌具有晝夜節律及脈沖式釋放的特點，單次激素檢測對于準確診斷肢端肥大癥是不夠的。此外，對臨床上疑診患者，需完善口服葡萄糖抑制試驗[2，6]。

病理學檢查是確診肢端肥大癥診斷的重要手段，免疫組織化學檢查在病理診斷中占有重要地位，且多數激素分泌過量與免疫組織化學結果基本相符，也有部分免疫組織化學陽性患者并無相應的血清激素水平升高或臨床癥狀出現，其原因可能是腺瘤細胞產生的激素無生物學活性或激素在細胞中降解[7]。本院接受手術治療的肢端肥大癥患者中，98.92%患者行病理檢查，其中97.83%患者完善免疫組織化學檢查，結果顯示，免疫組織化學GH表達與術前血清GH水平不完全符合，GH水平對免疫組織化學GH表達陽性患者的診斷準確性較低，考慮本資料收集的時間較短、地域受限及病例數相對不足，使結果與實際情況可能存在偏差，如擴大樣本量，擴大資料收集起止時間，則會更科學地反映疾病規律。

在肢端肥大癥的治療方面，首選手術治療，手術可長期有效地控制腺瘤，使相關激素水平正常化[8]。內鏡下經鼻蝶手術通常作為一線治療手段[9]，與其他手術方法相比，并發癥更少，死亡率更低[10]。本研究中，除微腺瘤外，血清GH水平術后較術前均下降，而微腺瘤樣本量過少可能是結果出現偏差的原因。

另外，術后定期復查垂體激素水平對肢端肥大癥患者來說也尤為重要，不僅可以有效判斷手術治療效果[11]，而且可以隨時監測腫瘤有無復發。本院對術后患者血清GH、IGF-1水平檢測不夠全面，且多為單次結果，缺乏動態監測，不利于評估患者手術遠期效果及復發可能，可能會影響相關輔助性治療的及時開展，以及對復發情況的及早干預，因此，加強肢端肥大癥治療后的隨訪工作非常必要。

綜上所述，肢端肥大癥是一種涉及多學科多系統的內分泌疾病，在臨床工作中，應全面評估疾病特點，根據每位患者的具體情況，由多科室（如神經外科、內分泌科、放射科、病理科等）共同協作，提高肢端肥大癥的早期診治水平，及時制定出個體化的治療方案，加強治療后再評估，落實后續隨訪工作，從而提高患者的治愈率與緩解率，提高生活質量，延長壽命。

[1]CAPATINA C,WASS J A.60Years ofneuroendocrinology:Acromegaly[J].J Endocrinol,2015,226(2):141-160.

[2]DINEEN R,STEWART P M,SHERLOCK M.Acromegaly[J].QJM,2017,110(7):411-420.

[3]DUTTA P,HAJELA A,PATHAK A,et al.Clinical profile and outcome of patients with acromegaly according to the 2014 consensus guidelines:Impact of a multi-disciplinary team[J].Neurol India,2015,63(3):360-368.

[4]中華醫學會內分泌學分會,中華醫學會神經外科學分會,中國垂體腺瘤協助組.中國肢端肥大癥診治指南[J].中國實用內科雜志,2013,33(7):519-524.

[5]KATZNELSON L,ATKINSON J L,COOK D M,et al.American association ofclinicalendocrinologists medicalguidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly-2011 update[J].Endocr Pract,2011,17(Suppl 4):1-44.

[6]FRARA S,MAFFEZZONI F,MAZZIOTTI G,et al.The modern criteria for medical management of acromegaly[J].Prog Mol Biol Transl Sci,2016,138:63-83.

[7]李小靜,武景波,許祖德,等.垂體腺瘤108例臨床病例分析[J].臨床與實驗病理學雜志,2011,27(12):1319-1324.

[8]DALLAPIAZZA R F,JANE J A.Outcomesofendoscopic transsphenoidal pituitary surgery[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2015,44(1):105-115.

[9]BASTOS R V,SILVA C M,TAGLIARINI J V,et al.Endoscopic versus microscopic transsphenoidal surgery in the treatment of pituitary tumors:systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized controlled trials[J].Arch Endocrinol Metab,2016,60(5):411-419.

[10]DORWARD N L.Endocrine outcomes in endoscopic pituitary surgery:a literature review[J].Acta Neurochir(Wien),2010,152(8):1275-1279.

[11]KARAVITAKI N,FERNANDEZ A,FAZAL-SANDERSON V,et al.The value of the oral glucose tolerance test,random serum growth hormone and mean growth hormone levels in assessing the postoperative outcome of patients with acromegaly[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,71(6):840-845.

Analysis of clinicopathological characteristics and therapeutic effect in 94 hospitalized patients with acromegaly*

Wen-qing Han,Li-hong Zheng,Ya-qiu Jiang
[Department of Endocrinology and Metabolism(Endocrine Institute and Liaoning Provincial Key Laboratory of Endocrine Diseases),the First Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,China]

Objective To collate clinical data of 94 hospitalized patients with acromegaly,explore the diagnostic accuracy and the therapeutic effect,and clarify the clinical features.Methods This retrospective study was analyzed using SPSS 22 software.Results In the 94 patients,31 were males(33.0%)and 63 were females(67.0%).The age at diagnosis ranged from 14 to 72 years with the largest proportion of 41-50 years(35.1%).Among the initial symptoms,changes of appearance or limbs occurred in 78 patients (83.0%),headache in 43 patients(45.7%),vision loss or visual field defect in 41 patients(43.6%),amenorrhea or lactation in 11 patients(11.7%),and sterility or sexual dysfunction in 2 patients(2.1%).In the aspect of imaging examinations,10 patients were diagnosed with CT(10.6%)and 84 patients with MRI(89.4%).There were 66 imaging results with clear description of tumor size (displayed as the maximal tumor diameter),macroadenomas and giant adenomas of pituitary gland accounted for 93.94%and microadenomas accounted for 6.06%.Serum GH level was positively correlated to tumor size.There were 93 patients treated with surgery,the serum GH level was lowered after operation except the patients with microadenomas.After surgery,90 patientsaccepted immunohistochemicalexamination,in which 94.45% had GH positiveexpression.The receiver operating characteristic curve showed preoperative serum GH levelwas notcorrelated with postoperative immunohistochemical results of GH expression.Conclusions Among the 94 patients,women were more than men,their age range at diagnosis concentrated in 31-60 years.The primary initial symptoms were changes of appearance or limbs,headache,vision loss or visual field defect.Macroadenomas and huge adenomas were the majority.Serum GH level was positively correlated with tumor size and could be reduced after surgery.Immunohistochemical expression of GH was not completely in accordance with preoperative serum level of GH.The diagnostic accuracy of GH level to GH expression of immunohistochemical results was low.

acromegaly;growth hormone;pituitary adenoma

R584.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.26.014

1005-8982（2017）26-0070-05

2016-08-18

遼寧省科技廳計劃（No：2012225021）

姜雅秋，E-mail：jiangyaqiu@yeah.net；Tel：13842006077

（童穎丹 編輯）