匹可硫酸鈉的合成工藝改進(jìn)

孫晉瑞，李丹，王洪臣，鄧玉曉，楊利（山東省藥學(xué)科學(xué)院/山東省化學(xué)藥物重點(diǎn)實驗室，濟(jì)南250101）

匹可硫酸鈉的合成工藝改進(jìn)

孫晉瑞＊，李丹，王洪臣，鄧玉曉，楊利（山東省藥學(xué)科學(xué)院/山東省化學(xué)藥物重點(diǎn)實驗室，濟(jì)南250101）

目的：改進(jìn)匹可硫酸鈉的合成工藝。方法：通過改變反應(yīng)溶劑、加料方式、精制方法和形成結(jié)晶水等方法對匹可硫酸鈉的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。以苯酚為起始原料，與2-吡啶甲醛縮合制得4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚，并考察其收率；然后經(jīng)酯化、成鹽，形成結(jié)晶水得到匹可硫酸鈉，再考察其純度。結(jié)果：關(guān)鍵中間體4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚的收率達(dá)88%以上，精制后的產(chǎn)品純度達(dá)99.5%以上。匹可硫酸鈉一水合物穩(wěn)定，單一雜質(zhì)含量小于0.1%。結(jié)論：改進(jìn)后的工藝簡單、條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

匹可硫酸鈉；合成工藝；4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚；改進(jìn)

匹可硫酸鈉（Sodium picosulfate）化學(xué)名為4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸酯鈉鹽一水合物，是由意大利De Angeli公司開發(fā)。1980年5月該藥以Laxoberon的商品名獲得上市許可，目前已在意大利、德國、日本、澳大利亞等多個國家廣泛使用，2012年7月美國FDA批準(zhǔn)匹可硫酸鈉-氧化鎂-枸櫞酸口服散劑上市（商品名：Prepopik）[1]。臨床上匹可硫酸鈉主要用于治療各種便秘癥，如術(shù)后輔助排便、造影劑給藥后促進(jìn)排便、手術(shù)前腸管內(nèi)容物排除、大腸檢查（內(nèi)窺鏡）前處理、腸道內(nèi)容物排除等。該藥臨床效果好、副作用很小、安全系數(shù)高，作為日服1次的便秘藥，匹可硫酸鈉在治療便秘方面與國內(nèi)已上市的藥物比較具有較大的優(yōu)勢特點(diǎn)，市場前景廣闊[2-4]。

匹可硫酸鈉的合成路線文獻(xiàn)報道較多，根據(jù)起始原料的不同，主要分為以下3種：（1）以苯酚為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛進(jìn)行縮合反應(yīng)得4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚（化合物A），再與氯磺酸進(jìn)行硫酸酯化、堿中和后得到4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯基雙硫酸酯鈉鹽（即匹可硫酸鈉無水物，化合物B）[5-7]。（2）以2，6-二氯苯酚（溴）為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛縮合生成3，3′，5，5′-四氯（溴）-4，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚，先進(jìn)行脫氯還原，再和氯磺酸進(jìn)行硫酸酯化反應(yīng)；或硫酸酯化后，再利用鎳鋁合金進(jìn)行脫氯還原得到化合物B[8-10]。（3）以2-氯（溴）苯酚為起始原料，在硫酸作用下與2-吡啶甲醛縮合后，得到的產(chǎn)物先進(jìn)行脫鹵素還原，再進(jìn)行硫酸酯化堿中和后得到化合物B；或者是先進(jìn)行硫酸酯化，再進(jìn)行脫鹵素還原反應(yīng)[11-13]。另外，還有研究報道了以4，4′-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶為起始原料，經(jīng)親核取代得到4，4′-二甲氧基二苯基-（2-吡啶）-乙腈，再水解氰基和脫甲基等的合成方法，但原料不易得、操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

以苯酚和2-氯（溴）苯酚為起始原料時，在縮合反應(yīng)中存在與2-吡啶甲醛羥基鄰位進(jìn)行縮合的副反應(yīng)，副產(chǎn)物多且難以去除。以2，6-二氯苯酚為起始原料時，避免了在2-吡啶甲醛羥基鄰位上進(jìn)行縮合，產(chǎn)物純度稍高，但需要鎳鋁合金進(jìn)行脫氯還原，收率低，危險系數(shù)高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。匹可硫酸鈉在臨床應(yīng)用中是以一水合物的形式存在，文獻(xiàn)報道制備的“匹可硫酸鈉”基本都是無水物，其一水合物的制備方法文獻(xiàn)報道較少。按照現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的方法制備的一水合物，有的與元素測試結(jié)果不符，有的產(chǎn)品穩(wěn)定性差。

經(jīng)過大量的試驗探索、對比研究和驗證，筆者認(rèn)為匹可硫酸鈉采用以苯酚為起始原料的方法雖然存在化合物A和2，4′-（吡啶-2-基亞甲基）雙苯酚的混合產(chǎn)物分離困難的缺點(diǎn)，但反應(yīng)原料價廉易得、操作簡單。本研究在文獻(xiàn)[5-14]的基礎(chǔ)上，主要對以苯酚為起始原料的合成工藝進(jìn)行研究，重點(diǎn)對合成化合物A的反應(yīng)條件和精制方法進(jìn)行了改進(jìn)，改變了化合物B制備過程的反應(yīng)溶劑和加料方式，改進(jìn)了形成結(jié)晶水的方法。相比文獻(xiàn)報道的方法，本工藝條件溫和易控、收率高，解決了匹可硫酸鈉傳統(tǒng)工藝存在的反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)品雜質(zhì)多且難以提純等問題，現(xiàn)將該合成方法介紹如下。

1 材料

1.1 儀器

DFY-30/30型低溫循環(huán)冷卻泵（鞏義市予華儀器有限公司）；WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Nicolet Magna750型紅外光譜（IR）儀（美國Thermo Nicolet公司）；AVANCEⅢ型超導(dǎo)核磁共振譜（NMR）儀（瑞士Bruker公司）；JT302N型電子天平（廣州滬瑞明儀器有限公司）；LC-20AT型高效液相色譜（HPLC）儀（日本Shimadzu公司）。

1.2 藥品與試劑

苯酚（濟(jì)南恒佳化工技術(shù)開發(fā)有限公司，批號：20160903，純度：99.0%）；2-吡啶甲醛（丹陽恒安化工有限公司，批號：20161125，純度：98.0%）；氯磺酸（上海金山亭新化工試劑廠，批號：20161017，純度：99.0%）；濃硫酸、氫氧化鈉、活性炭均為化學(xué)純；乙酸乙酯、二氯甲烷、吡啶、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成路線

圖1 匹可硫酸鈉的合成路線Fig1 Synthetic route of sodium picosulfate

匹可硫酸鈉的合成路線見圖1。

2.2 合成方法

2.2.1 化合物A的合成將苯酚125.0 g（1.33 mol）加入到1 L四頸反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至固體熔融，加入二氯甲烷80 mL，攪拌溶解后降溫至15℃，滴加2-吡啶甲醛50.0 g（0.47 mol），滴加過程內(nèi)溫不超過15℃。滴畢繼續(xù)降溫，保持0～5℃再慢慢滴加98%濃硫酸50.0 g（0.49 mol），約2 h滴加完畢，0～5℃攪拌1 h，15～20℃反應(yīng)3 h。降溫至5℃，滴加10%氫氧化鈉溶液至pH為7，中和過程控制溫度不超過10℃，繼續(xù)攪拌0.5 h。pH無變化后保持20～25℃下滴加95%乙醇300 mL，攪拌下析出大量固體，過濾，用蒸餾水（50 mL×4）洗滌。濾餅轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入乙酸乙酯200 mL，40～45℃攪拌1 h，趁熱過濾，用乙酸乙酯（50 mL×2）洗滌，真空干燥后得類白色固體化合物A[114 g，收率：88.1%，熔點(diǎn)（mp）：247～248℃]。據(jù)文獻(xiàn)[5-6]報道A mp：244.8～246.2℃[5]或248～250℃[6]，純度：99.5%（HPLC峰面積歸一化法）；1H-NMR[二甲基亞砜（DMSO）-d6，500 MHz]，δ：5.41（1H，s），6.66（4H，d，J＝8.5 Hz），6.98（4H，d，J＝8.2 Hz），7.15～7.22（2H，m），7.69（1H，td，J＝7.5 Hz，J＝1.6 Hz），8.46（1H，d，J＝5.0 Hz），9.23（2H，s），與所得產(chǎn)物一致。

2.2.2 化合物B的合成①粗品。取二甲基甲酰胺611 mL加入到1 L四頸反應(yīng)瓶中，冷卻至－5℃后滴加氯磺酸122.2 g（1.05 mol），控制溫度在－5～0℃之間，滴畢，得到淡黃色的液體，冷卻備用。將化合物A 114.0 g（0.41 mol）、二甲基甲酰胺310 mL、吡啶46.5 g（0.59 mol）依次加入2 L反應(yīng)釜中，攪拌固體使全部溶解，于0～5℃下慢慢滴加上述二甲基甲酰胺和氯磺酸的混合物，滴畢后保持于0～5℃反應(yīng)1 h。緩慢升溫，控制在35～40℃反應(yīng)8 h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液加入到3 L冰水中，控制溫度為0～10℃，滴加20%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH為9～10，用二氯甲烷（500 mL×2）萃取。水層繼續(xù)用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH為7～8，加入活性炭20 g脫色0.5 h，過濾。濾液在50～55℃下減壓蒸至殘留約100 mL，降至室溫攪拌下滴加乙醇1 L，析出大量類白色固體，即化合物B粗品，真空干燥后共164.7 g（收率：83.2%）。文獻(xiàn)[9]報道收率：80.6%，純度：99.3%（HPLC峰面積歸一化法。②精制品。在1L反應(yīng)瓶中，分別加入化合物B粗制品164.7 g（0.34 mol）、蒸餾水30 mL和甲醇620 mL，加熱溶解后稍冷，加入活性炭17 g回流脫色0.5 h，熱濾。濾液冷卻析晶，過濾得白色結(jié)晶性粉末，保持在60～65℃真空干燥3 h，得化合物B精制品[123.5 g，收率：75.0%，純度：99.8%（HPLC峰面積歸一化法）]。

2.2.3 匹可硫酸鈉的合成取化合物B精制品123.5 g（0.26 mol）、蒸餾水185 mL加入到2 L反應(yīng)瓶中，攪拌加熱溶解，保持在55℃攪拌并滴加丙酮988 mL，滴畢，降至室溫攪拌析晶2 h，析出大量白色固體，過濾。固體在70～75℃真空干燥3 h，得到匹可硫酸鈉（104.6 g，收率：81.6%）。文獻(xiàn)[4]報道收率：78.1%，純度：99.9%（HPLC峰面積歸一化法）。該合成產(chǎn)物IR質(zhì)譜與結(jié)構(gòu)特征相符，熱重分析確定其含水量為3.8%～4.0%，進(jìn)一步確定了所得產(chǎn)物為匹可硫酸鈉；1H-NMR（DMSO-d6，500 MHz），δ：3.40（1H，s），5.58（4H，brs），7.10（4H，brs），7.21（1H，dd，J＝7.0，7.5 Hz），7.24（1H，d，J＝7.2 Hz），7.73（1H，dd，J＝7.0，7.2 Hz），8.53（1H，d，J＝7.5 Hz）；（-）-ESI-MS m/z：458[M-Na]－，與文獻(xiàn)[4]報道一致。

3 討論

在匹可硫酸鈉的合成過程中，化合物A的純度對最終產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大，帶入的雜質(zhì)難以去除。根據(jù)文獻(xiàn)[5，7]報道的方法在硫酸的作用下苯酚和2-吡啶甲醛進(jìn)行的非均相反應(yīng)，反應(yīng)液黏稠，由于局部反應(yīng)溫度高容易產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)且難以去除。本試驗在二氯甲烷環(huán)境下進(jìn)行均相反應(yīng)，異構(gòu)體等雜質(zhì)產(chǎn)生較少。另外，根據(jù)化合物A和異構(gòu)體雜質(zhì)在乙酸乙酯中不同溫度溶解度不同的試驗結(jié)果，用乙酸乙酯對化合物A進(jìn)行后處理，使化合物A的收率和純度大幅度提高，保證了最終產(chǎn)品質(zhì)量。

在化合物A與氯磺酸進(jìn)行的硫酸酯化反應(yīng)中，比較了反應(yīng)所用溶劑吡啶和二甲基甲酰胺對試驗結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)在收率變化不大的情況下，因吡啶在放大生產(chǎn)中存在臭味大、“三廢”難處理等缺點(diǎn)，故采用二甲基甲酰胺。本步反應(yīng)有4-[（吡啶-2-基）（4-羥基苯）亞甲基]苯酚磺酸酯鈉副產(chǎn)物雜質(zhì)生成，多次精制難以去除。為控制該副產(chǎn)物雜質(zhì)的生成，不用氯磺酸直接滴加到化合物A的二甲基甲酰胺溶液中，而是采用先把氯磺酸制成氯磺酸-二甲基甲酰胺復(fù)合物再滴加的方式。試驗結(jié)果顯示，產(chǎn)物純度較高，可控制生成的雜質(zhì)含量低于0.1%。

在制備匹可硫酸鈉時，采用水與甲醇、乙醇等多種混合溶劑進(jìn)行試驗，制備的樣品很難形成穩(wěn)定的一水合物，并且還存在產(chǎn)品易吸濕性等缺點(diǎn)。本步反應(yīng)采用先將化合物B精制品溶解在水中，最后保持在55℃攪拌滴加丙酮析晶的方式，制備的匹可硫酸鈉可形成穩(wěn)定結(jié)晶水，產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典[15]標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，匹可硫酸鈉改進(jìn)后的合成工藝，操作簡單、反應(yīng)條件溫和易控、成本低、產(chǎn)品純度較高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。匹可硫酸鈉在國外以口服液、片劑、顆粒劑等劑型上市，國內(nèi)正在注冊審批中，其原料藥將來在國內(nèi)外市場需求量大、市場前景看好，改進(jìn)后的工藝有很好的推廣價值。

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Improvement of Synthesis Technology for Sodium Picosulfate

SUN Jinrui，LI Dan，WANG Hongchen，DENG Yuxiao，YANG Li（Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences/Shandong Provincial Key Laboratory of Chemical Drug，Jinan 250101，China）

OBJECTIVE：To improve the synthesis technology of sodium picosulfate.METHODS：The synthesis technology of sodium picosulfate was improved by changing reaction solvent，charging sequence，refined method and formation of crystal water.Using phenol as raw material，it was condensed with 2-pyridinecarboxaldehyde to achieve 4，4′-（pyridin-2-ylmethylene）diphenol，and its yield rate was investigated.Sodium picosulfate was obtained after esterification，salification，formation of crystal water，and then its purity was determined.RESULTS：The yield rate of key intermediate 4，4′-（pyridin-2-ylmethylene）diphenol reached above 88%，and the purity of refined products reached over 99.5%.Sodium picosulfate monohydrate was stable，and the content of single impurity was less than 0.1%.CONCLUSIONS：The improved technology is simple with mild conditions，and suitable for large-scale production.

Sodium picosulfate；Synthesis technology；4，4′-（pyridin-2-ylmethylene）diphenol；Improvement

R914.5；R442.2

A

1001-0408（2017）31-4404-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.31.22

＊主任藥師。研究方向：新藥研發(fā)。電話：0531-81213291。E-mail：sjrcxl@126.com.cn

2017-03-23

2017-06-17）

（編輯：鄒麗娟）