胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液有效性和安全性的Meta分析

胡 月,李 征,曲 雁,丁俊琴,祖淑文,李海濱,楊志慧,李燕紅,謝俊芳

·論著· ·醫學循證·

胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液有效性和安全性的Meta分析

胡 月1,李 征2*,曲 雁3*,丁俊琴4,祖淑文5,李海濱1,楊志慧1,李燕紅1,謝俊芳1

目的系統評價胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液的有效性及安全性。方法2015年8月—2016年1月，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science等外文數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網和萬方數據知識服務平臺等中文數據庫，并輔以補充檢索手段，收集比較胸腔化療聯合熱療(聯合組)與單純胸腔化療(對照組)治療癌性胸腔積液有效性及安全性的隨機對照試驗。提取納入文獻資料，包括第一作者、發表時間、樣本量、年齡、卡氏評分、化療方案及結局指標，并進行方法學質量評價。結果共納入23篇文獻，包括1 647例患者，其中聯合組819例，對照組828例。5篇文獻報道了隨機方法，各納入文獻均未說明分配隱藏和盲法實施情況，各文獻兩組患者基本特征具有可比性,1篇文獻有患者失訪，各文獻均無選擇性報告結果偏倚。聯合組治療癌性胸腔積液總有效率〔OR=3.72,95%CI(2.92,4.74)〕、完全緩解率〔OR=2.24,95%CI(1.18,2.78)〕、生活質量改善率〔OR=3.66,95%CI(2.64,5.07)〕均高于對照組(P<0.05)。聯合組與對照組惡心嘔吐〔OR=0.80,95%CI(0.60,1.06)〕、白細胞計數下降〔OR=0.81,95%CI(0.60,1.10)〕、發熱〔OR=0.98,95%CI(0.69,1.40)〕、肝臟損害〔OR=0.45,95%CI(0.11,1.81)〕、氣胸〔OR=0.41,95%CI(0.06,2.91)〕、皮膚燙傷〔OR=5.33,95%CI(0.91,31.14)〕發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；聯合組胸痛〔OR=0.34,95%CI(0.16,0.74)〕發生率低于對照組，皮下脂肪硬結〔OR=6.27,95%CI(1.08,36.27)〕發生率高于對照組(P<0.05)。結論與單純胸腔化療相比，胸腔化療聯合熱療可提高癌性胸腔積液患者近期療效，顯著改善患者生活質量，并且臨床安全性較好，但其長期療效和安全性評價尚需大樣本高質量的研究進一步驗證。

胸腔積液，惡性；化學療法，腫瘤；熱療；療效；Meta分析

本文文獻檢索策略(以PubMed數據庫為例)

#1 randomized controlled trial[pt]

#2 randomized controlled trials as topic[sh]

#3 controlled clinical trial[pt]

#4 controlled clinical trials as topic[sh]

#5 random*[tiab]

#6 trial[tiab]

#7 groups[tiab]

#8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7

#9 pleural effusion,malignant[sh]

#10 malignant pleural effusion OR malignant pleural effusions OR pleural effusion,malignant OR pleural effusions,malignant OR effusion,malignant pleural OR effusions,malignant pleural[tiab]

#11 #9 OR #10

#12 hyperthermia,induced[sh]

#13 hyperthermia OR thermotherapy OR fever therapy[tiab]

#14 #12 OR #13

#15 drug therapy[sh]

#16 chemotherapy OR chemotherapies OR pharmacotherapy OR pharmacotherapies OR drug therapy OR drug therapies OR therapy,drug OR therapies,drug[tiab]

#17 #15 OR #16

#18 #8 AND #11 AND #14 AND #17

統計顯示，2012年全球新發癌癥患者約1 410萬例，同時約820萬例患者死于癌癥[1]。鼻咽癌、肺癌及消化系腫瘤晚期患者常伴有胸腔積液，嚴重影響患者的生活質量和生存時間，如不及時治療可造成患者呼吸循環功能障礙、低蛋白血癥等并發癥，嚴重者甚至危及生命。胸腔化療是治療惡性胸腔積液的首選，但其臨床療效有限。腫瘤熱療作為一種特色療法，近年來發展迅速，The Lancet Onclolgy發表的一篇研究顯示，熱療能有效殺傷癌細胞，并有助于增強化療敏感性[2]。相關臨床試驗初步顯示胸腔化療聯合熱療可有效地控制惡性胸腔積液并改善患者生活質量，但前期研究多為散在小樣本試驗，偏倚風險各異且統計學檢驗效能不足。本研究采用Meta分析方法系統評價胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液的有效性及安全性，為臨床實踐決策和循證指南的制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 納入標準：(1)確診為伴有癌性胸腔積液的腫瘤患者，腫瘤類型不限；(2)聯合組采用胸腔化療聯合熱療，對照組僅單純采用胸腔化療，胸腔熱療實施方式為應用體外熱療儀進行的胸腔局部熱療；(3)結局指標包括總有效率、完全緩解率、生活質量改善率及毒副作用發生率；(4)研究類型為隨機對照試驗，分配隱藏或盲法不作要求；(5)文獻來源期刊收錄在2015年SCI、PubMed、中國科學引文數據庫(CSCD)、北京大學中文核心數據庫、中國科技核心(CSTPCD)數據庫。排除標準：會議摘要、重復發表文獻及總體質量明顯較差文獻。

1.2 文獻檢索及篩選 2015年8月—2016年1月，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science等外文數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)和萬方數據知識服務平臺(Wanfang)等中文數據庫，時間限制為建庫至2016-01-06，語種不限。追溯納入文獻的參考文獻以補充檢索，同時應用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎實施擴展檢索。將數據庫導出的檢索結果統一導入EndNote X5文獻管理軟件，在對不同數據庫可能重復收錄的文獻進行去重工作后，根據納入、排除標準進行文獻篩選，對文獻題目和摘要全面審查，淘汰明顯背離納入標準的文獻，對初步選定的文獻全部查閱全文，進一步淘汰不合格文獻，從而確定最終的納入文獻。兩位研究員(胡月、曲雁)對文獻檢索及篩選獨立操作并交叉核對，有意見分歧通過討論深入研究并由第3位研究員(李征)裁定。

1.3 資料提取及偏倚風險評估 精讀最終納入的文獻并進行資料提取，包括第一作者、發表時間、樣本量、年齡、卡氏評分、化療方案及結局指標。對文獻中缺乏的重要資料嘗試通過電話或郵件等方式與作者聯系進行補充，對無法直接獲得而僅存在于圖表中的數據嘗試通過AutoCAD 18.2或DraftSight 11.3軟件進行提取[3-4]。參考Cochrane標準進行文獻偏倚風險評估，重點評估條目如下：(1)隨機分配方法，即產生隨機序列所用的具體方法；(2)分配隱藏及其實施的具體方法；(3)各組基線情況可比性；(4)盲法，包括是否對結果測量者和統計分析人員施盲；(5)對失訪情況的報道及結果數據的完整性；(6)是否選擇性報告結果；(7)其他偏倚來源。兩位研究員(胡月、丁俊琴)對資料提取及偏倚風險評估獨立操作并交叉核對，有意見分歧通過討論深入研究并由第3位研究員(李征)裁定。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。采用Q檢驗(P值)和I2值評價文獻的異質性，如P>0.1，I2<50%表明同質性較好，以固定效應模型實施合并分析；否則，采用Meta回歸分析或亞組分析，或適當選用隨機效應模型；部分不宜進行Meta合并或無充分數據的指標則采用定性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 初篩獲得文獻473篇，排除重復文獻124篇，閱讀文題及摘要排除251篇，查閱全文后排除75篇(其中來源于日本的一項研究因采用的熱療方式及對照組的設置不符合納入標準而排除[5])，最終納入23篇文獻[6-28]，其中英文文獻1篇[8]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價 23篇文獻[6-28]共納入1 647例患者，其中聯合組819例，對照組828例。多數文獻納入患者卡氏評分>50分，預計生存時間超過3個月。5篇文獻[9,13,18,22-23]報道了隨機方法，各納入文獻均未說明分配隱藏和盲法實施情況，各文獻兩組患者基本特征(如性別、年齡、臨床分期等)具有可比性，1篇文獻[8]有患者失訪，各文獻均無選擇性報告的偏倚。納入文獻基本特征及質量評價見表1、2。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

注：T=聯合組，C=對照組；①=總有效率，②=完全緩解率，③=生活質量改善率，④=毒副作用

表2 納入文獻質量評價Table 2 Methodological quality assessment results of the included studies

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性 23篇文獻[6-28]均報道了聯合組和對照組治療癌性胸腔積液總有效率，各文獻間無統計學異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，聯合組治療癌性胸腔積液總有效率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.72,95%CI(2.92,4.74)，P<0.000 01，見圖2〕。

23篇文獻[6-28]均報道了聯合組和對照組治療癌性胸腔積液完全緩解率，各文獻間無統計學異質性(P=0.71，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，聯合組治療癌性胸腔積液完全緩解率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=2.24,95%CI(1.18,2.78)，P<0.000 01，見表3〕。13篇文獻[6-7,10-11,13-16,19-23]報道了聯合組和對照組治療癌性胸腔積液生活質量改善率，各文獻間無統計學異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，聯合組治療癌性胸腔積液生活質量改善率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=3.66,95%CI(2.64,5.07)，P<0.000 01，見表3〕。CHEN等[8]研究觀察了兩組遠期療效，聯合組中位生存時間為8.9個月，優于對照組中位生存時間的6.2個月。

2.3.2 安全性 Meta分析結果顯示，聯合組與對照組惡心嘔吐、白細胞計數下降、發熱、肝臟損害、氣胸、皮膚燙傷發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；聯合組胸痛發生率低于對照組，皮下脂肪硬結發生率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 發表偏倚 對納入文獻總有效率的發表偏倚評價顯示，漏斗圖對稱性較好，受發表偏倚影響的可能性較小(見圖3)。

表3 聯合組與對照組治療癌性胸腔積液完全緩解率、生活質量改善率及安全性比較的Meta分析Table 3 Meta-analysis of the complete remission rate,improving rate of life quality and adverse reactions between ITCT and ITC for MPE

圖2 聯合組與對照組治療癌性胸腔積液總有效率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of the overall response rate between ITCT and ITC for MPE

圖3 總有效率的漏斗圖Figure 3 Funnel plot for assessing the publication bias based on the total effective rate

3 討論

癌性胸腔積液是晚期癌癥患者常見并發癥，其來源常為鼻咽癌、肺癌及消化系腫瘤等。癌細胞侵犯胸膜使其毛細血管通透性增加，侵犯淋巴系統阻塞淋巴管道，導致滲出增多而回吸收減少，從而使胸腔積液病理性聚積。癌性胸腔積液使大量的體液、清蛋白和血細胞丟失，同時大量癌性胸腔積液影響肺活動度，壓迫心臟和縱隔，嚴重影響患者的心肺功能，導致胸悶、心悸和呼吸困難等癥狀，更甚者發生呼吸、循環衰竭，患者生活質量下降并嚴重影響預后。因此，迅速而高效地控制癌性胸腔積液是整個癌癥治療過程中的重要環節。

單純的胸腔穿刺抽液或胸腔閉式引流不能有效控制癌性胸腔積液的增長，且因胸腔積液大量丟失易造成低蛋白血癥及電解質紊亂等癥狀。全身化療控制胸腔積液的效果較差，常以局部治療為主，胸腔化療是治療癌性胸腔積液最常見的方法之一[29-30]，藥動學優勢明顯，效果優于靜脈化療，且全身毒副作用較小。胸腔化療的作用機制主要是化療藥物刺激胸膜，導致化學性胸膜炎并產生粘連從而控制積液生成；此外化療藥物滲透到腫瘤組織直接殺滅癌細胞，同時胸腔內的藥物在吸收入體循環后可再次到達腫瘤組織進行殺傷。

熱療于1985年被美國食品藥品監督管理局認證為繼手術、放療、化療、生物治療之后的第5大腫瘤治療手段。熱療是運用熱效應及其繼發效應選擇性地殺死癌細胞并抑制癌細胞轉移的一種特色療法。相關研究已經證實化療與熱療治療腫瘤有互補增效的作用[5,31-35]。化療與熱療協同抗癌機制主要有：熱療能促進化療藥物攻入癌細胞；熱因子使化療藥物與癌細胞DNA交聯增強；熱因子通過對癌細胞DNA修復及合成等的抑制能加強癌細胞對化療藥物的敏感性，從而逆轉其耐藥性；化療聯合熱療能促進癌細胞凋亡發生；乏氧和富氧細胞對熱療及化療不同的敏感性決定了熱化療互補增效的抗癌作用。

本研究系統評價結果顯示，胸腔化療聯合熱療綜合療法治療癌性胸腔積液可提高近期療效，有效控制胸腔積液，改善患者生活質量，并且臨床安全性較好。此外應特殊注意的是，熱療有利于改善患者的抗腫瘤免疫功能[36-38]，熱療對抗腫瘤免疫能力的正向調節作用可能是聯合療法提高療效的關鍵因素之一。

本研究納入文獻均采用了體外熱療儀的熱療方式，雖然具體實施方案可能各有不同，但其作用本質同為熱量，所以并無臨床異質性。聯合組胸痛發生率低于對照組，可能為熱療緩解疼痛所致，但同時聯合組熱療所致脂肪硬結的發生風險增加。胸痛及脂肪硬結癥狀輕微，一般可自然消失或對癥處理后好轉，對患者生活質量影響較小。KIMURA等[5]研究設置了胸腔熱灌注化療組(A組)、單純胸腔熱灌注組(B組)及空白對照組(C組)，通過B組與C組的比較發現，熱療除輔助化療增效外，其本身也有獨立的治療效果，該研究更加確定了熱療在癌性胸腔積液治療中的應用價值。

伴隨著循證醫學的發展，腫瘤熱療被不斷證實其獨特的抗癌作用。然而熱療的效果受到各種臨床因素的影響，其臨床實施如無嚴格的質量保證，可能會收效甚微[39]，臨床實施標準有待進一步加強和改進[40]。精確靶向熱療和無創實時測溫是關鍵突破點，為進一步提高療效和安全性，尚需精準控制熱劑量，有效降低熱耐受，科學調控熱化療聯合的時間順序，熟練把握熱化療的實施方式和組配劑量。熱療技術的成熟，有待于熱療生物學和熱療工程學的不斷突破。

綜上所述，相比于單純胸腔化療，胸腔化療聯合熱療的綜合療法治療癌性胸腔積液能提高近期療效，有效改善患者的生活質量，并且臨床安全性較好。在臨床實踐中可根據患者的具體情況選擇適當的熱療方案，選用合適的化療藥物配伍和劑量。同時尚需在實踐中不斷改進熱療的臨床技術，不斷提高熱療的療效和臨床安全性。為保證納入文獻的質量，本研究對納入文獻的來源期刊進行了篩選，Meta分析結果的證據級別較高，結論可靠，但仍存在一定的局限性：(1)部分文獻對隨機和盲法的實施不清楚；(2)遠期療效數據不足，且未見有文獻報道經濟學指標數據，建議后期的臨床試驗注意保證隨訪長度并積極開展經濟學數據的收集分析，以實現對胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液有效性、安全性及臨床經濟學的全面評價。

作者貢獻：胡月進行課題設計與實施、文獻檢索及篩選、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；丁俊琴、祖淑文負責資料收集和評估；李海濱、楊志慧、李燕紅、謝俊芳負責數據處理及核對；李征進行數據分析及論文修改；李征、曲雁進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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2016-12-15；

2017-07-07)

(本文編輯：吳立波)

EfficacyandSafetyofIntrathoracicChemotherapyCombinedwithThermotherapyforMalignantPleuralEffusion:aMeta-analysis

HUYue1,LIZheng2*,QUYan3*,DINGJun-qin4,ZUShu-wen5,LIHai-bin1,YANGZhi-hui1,LIYan-hong1,XIEJun-fang1

1.DepartmentofGeneralPractice,WestCampusoftheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China2.DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China3.DepartmentofScientificResearch,theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China4.DepartmentofNursing,theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China5.DepartmentofTeaching,theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China

* Corresponding authors: LI Zheng，Attending physician; E-mail: lizhenglys@126.com

Objective To systematically review the efficacy and safety of intrathoracic chemotherapy combined with thermotherapy(ITCT) for malignant pleural effusion(MPE) .Methods From August 2015 to January 2016，a computer-based retrieval was performed in foreign databases such as Cochrane Library，PubMed，EMBase，Web of Science and Chineseones such as CBM，CNKI，VIP and Wanfang，and supplementary retrieval was also performed with other sources.All relevantrandomized controlled trials(RCTs) were collected to compare ITCT(ITCT group) and monotherapy of intrathoracicchemotherapy(ITC group) .We extracted the relevant information from the literatures，including the first author，publishedtime，sample size，age，Karnofsky performance status，chemotherapy regimens and outcome indicators.Then we assessed themethodologic quality of included studies.Results A total of 23 literatures were included，comprising 1 647 patients，including819 in the ITCT group and 828 in the ITC group.Five studies reported random methods，yet none of the included studiesmentioned the concealment of allocation and blinding.The baseline comparability of the two groups had fine balance.One studyhad loss of follow-up.There was no selective outcome reporting in any of the included studies.Total effective rate (OR=3.72，95%CI(2.92，4.74))，complete remission rate (OR=2.24，95% CI(1.81，2.78))and improving rate of lifequality (OR=3.66，95%CI(2.64，5.07))of ITCT group were superior to those of ITC group and there were all significantdifference(P<0.05) .There were no significant difference between the two groups on the incidence of nausea and vomiting(OR=0.80，95% CI(0.60，1.06))，leukocytopenia(OR=0.81，95% CI(0.60，1.10))，fever(OR=0.98，95% CI(0.69，1.40))，hepatic lesion (OR=0.45，95% CI(0.11，1.81))，pneumothorax (OR=0.41，95% CI(0.06，2.91))and skin scald(OR=5.33，95%CI(0.91，31.14)).The incidence of stethalgia in ITCT group was lower than ITCgroup(OR=0.34，95%CI(0.16，0.74))，the incidence of subcutaneous fat scleroma in ITCT group was higher than ITCgroup(OR=6.27，95%CI(1.08，36.27))，and there were all significant difference(P<0.05) .Conclusion Comparedwith ITC，ITCT can significant improve short-term curative effect and life quality of patients with MPE; additionally，it is safeand feasible.But its long-term survival rate and security still needs to be further verified by more large sample and high qualitystudies.

Pleural effusion,malignant；Chemotherapy,cancer；Thermotherapy;Effectiveness；Meta-analysis

1.050051河北省石家莊市，河北醫科大學第三醫院西院全科醫學科

2.730000甘肅省蘭州市，蘭州大學第一附屬醫院普外科

3.050051河北省石家莊市，河北醫科大學第三醫院科研處

4.050051河北省石家莊市，河北醫科大學第三醫院護理部

5.050051河北省石家莊市，河北醫科大學第三醫院教務處

*通信作者：李征，主治醫師；E-mail:lizhenglys@126.com

曲雁，主任醫師；E-mail:quyanebm@163.com

R 734.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.047

胡月,李征,曲雁，等.胸腔化療聯合熱療治療癌性胸腔積液有效性和安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2017，20(32)：4034-4041.[www.chinagp.net]

HU Y,LI Z,QU Y,et al.Efficacy and safety of intrathoracic chemotherapy combined with thermotherapy for malignant pleural effusion:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(32)：4034-4041.

QU Yan，Chief physician; E-mail: quyanebm@163.com