胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛預(yù)防困難膽管插管患者逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的臨床研究

王廣勇，施云星，周國中，呂 礁，錢 慧，曾曉虹，李玲霞，過常琴

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛預(yù)防困難膽管插管患者逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的臨床研究

王廣勇，施云星，周國中，呂 礁，錢 慧，曾曉虹，李玲霞，過常琴

目的探討胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛對困難膽管插管患者內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP)術(shù)后胰腺炎的預(yù)防作用。方法選取2012年1月至2016年11月我院ERCP術(shù)中發(fā)生困難膽管插管的患者108例，按隨機數(shù)字表法隨機分成4組， A組：單純行胰管支架置入，B組：單純行吲哚美辛栓納肛，C組：胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛，D組：無預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)措施。分別檢測術(shù)前、術(shù)后4 h、術(shù)后24 h血清淀粉酶水平，采用視覺模擬評分法(visual analogue score, VAS)對腹痛程度進行評分。對比各組ERCP術(shù)后患者血清淀粉酶水平、PEP發(fā)生率及術(shù)后腹痛評分。結(jié)果術(shù)后4 h血清淀粉酶水平B組和C組均明顯低于D組(P<0.05)，術(shù)后24 h血清淀粉酶水平A組、B組和C組均明顯低于D組(P<0．05)。術(shù)后24 h PEP發(fā)生率A組和C組均為0%，明顯低于D組7.4%(P<0．05)。術(shù)后4 h、24 h各組疼痛程度VAS評分均明顯高于術(shù)前(P<0．05)；B組和C組術(shù)后4 h、24 h均明顯低于D組(P<0．05)；B組術(shù)后4 h、24 h均明顯低于A組(P<0．05)；A組僅術(shù)后24 h明顯低于D組(P<0.05)。結(jié)論胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓格納肛可減少ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生，可減少PEP發(fā)生率，減輕ERCP術(shù)后患者的腹痛評分，可以有效預(yù)防PEP和高淀粉酶血癥。

吲哚美辛；內(nèi)窺鏡逆行；胰管支架；內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP) 是胰腺和膽道疾病重要的診治手段，ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis， PEP)是ERCP最常見的并發(fā)癥。近年來隨著ERCP操作適應(yīng)證的變化，復(fù)雜困難性治療性ERCP的數(shù)量正逐漸增加，ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率不降反升[1]。困難膽管插管是PEP的獨立危險因素，如何預(yù)防該類患者PEP的發(fā)生是臨床研究的熱點課題。近年來研究顯示胰管支架置入、非甾體類抗炎藥物對預(yù)防PEP的發(fā)生有一定作用[2-3]。筆者所在科室自2012年開始針對這類患者進行前瞻性隨機對照研究，旨在了解二者對困難膽管插管患者PEP的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2016年11月在解放軍第四一一醫(yī)院行ERCP診療患者708例為研究對象，且均符合困難膽管插管標(biāo)準(zhǔn)。采用數(shù)字表法隨機分為單純胰管支架置入預(yù)防PEP(A組)、單純吲哚美辛栓納肛預(yù)防PEP(B組)、胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛預(yù)防PEP(C組)和常規(guī)ERCP無預(yù)防PEP措施(D組)。困難膽管插管判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)標(biāo)準(zhǔn)選擇性膽管插管達15 min導(dǎo)絲仍不能進入膽管者；(2)導(dǎo)絲進入胰管達3次以上者；(3)胰管顯影者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性胰腺炎患者；(2)術(shù)前血清淀粉酶升高或術(shù)前影像學(xué)檢查提示合并胰膽管匯流異常者；(3)需行選擇性胰管造影者；(4)既往有PEP病史者；(5)NASIDS禁忌證者(肝腎功能不全，凝血機制異常，消化性潰瘍)；(6)術(shù)前1周曾服用非甾體類抗炎藥者。本研究經(jīng)解放軍第四一一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，入選患者術(shù)前均已簽署相關(guān)知情同意書。各組在性別構(gòu)成，平均年齡及疾病譜方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 儀器與試劑

荷蘭飛利浦?jǐn)?shù)字胃腸造影X線機器；日本Olympus JF260V型電子十二指腸鏡，德國ERBE200高頻刀，切開刀，美國Boston導(dǎo)絲和造影導(dǎo)管等；美國COOK公司單豬尾胰管支架，吲哚美辛栓(上海現(xiàn)代制藥股份有限公司)。造影劑為50%碘普羅胺(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，使用時用0.9%氯化鈉溶液倍比稀釋)。

1.3 方法

1.3.1 內(nèi)鏡操作及分組 患者術(shù)前完善術(shù)前常規(guī)檢查。術(shù)前15～30 min靜脈注射地西泮10 mg、丁溴東莨菪堿10 mg、哌替啶注射液50 mg。ERCP術(shù)中發(fā)生選擇性膽管插管困難后，所有患者常規(guī)予乳頭噴灑1∶10 000腎上腺素溶液5 ml，以便成功插管。A組：ERCP操作結(jié)束后，經(jīng)胰管開口插管置入導(dǎo)絲放置單豬尾型胰管支架，尾端留于腸腔。B組： ERCP診療結(jié)束后予吲哚美辛栓100 mg納肛。C組： ERCP術(shù)后，經(jīng)胰管開口插管置入導(dǎo)絲放置單豬尾型胰管支架，尾端留于腸腔， ERCP診療結(jié)束后予吲哚美辛栓100 mg納肛。D組：ERCP診療結(jié)束，不再給予內(nèi)鏡干預(yù)，術(shù)后給予安慰劑納肛。

1.3.2 術(shù)后處理及觀察指標(biāo) 術(shù)后均禁食禁水24 h，常規(guī)靜脈補液、維持水電解質(zhì)平衡，并給予質(zhì)子泵抑制劑保護胃腸黏膜，24 h內(nèi)不再采用其他針對PEP的預(yù)防性藥物(如生長抑素及其類似物、胰酶抑制劑等)和其他內(nèi)鏡干預(yù)措施。術(shù)后檢測4、24 h血淀粉酶，采用視覺模擬評分(visual amalogue score, VAS)對患者腹痛程度進行評分。如24 h臨床評估懷疑急性胰腺炎則行腹部CT檢查，并按急性胰腺炎處理。術(shù)后1周拍攝腹部X線片，觀察胰管支架脫落情況，未脫落者則行十二指腸鏡取出支架。

1.3.3 評價標(biāo)準(zhǔn) (1)高淀粉酶血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：如果血淀粉酶增高，高于正常的3倍，臨床無腹痛癥狀，診斷為高淀粉酶血癥。(2)PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后24 h血淀粉酶超過正常測定值3倍以上，且持續(xù)24 h，并伴有持續(xù)腹痛。(3)VAS對腹痛程度進行評分，0分為完全不疼，10分為最疼痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，行單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，行卡方檢驗或Fisher精確概率法分析。以P<0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ERCP術(shù)后血清淀粉酶檢測情況

各組術(shù)前血清淀粉酶檢測值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后4 h及術(shù)后24 h檢測值均明顯高于術(shù)前水平(P>0.05)。術(shù)后4 h，B組和C組血清淀粉酶檢測值均明顯低于D組(P<0．05)，A組血清淀粉酶檢測值低于B組但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)；術(shù)后24 h，A、B組和C組血清淀粉酶檢測值均明顯低于D組(P<0．05)。見表1。

表1 各組血清淀粉酶檢測水平及對照情況(U/L，x±s)

注：A組為單純行胰管支架置入，B組為單純行吲哚美辛栓納肛，C組為胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛，D組為無預(yù)防術(shù)后胰腺炎措施

2.2 PEP發(fā)生率及情況比較

共發(fā)生PEP 5例，其中A組(0/27)和C組(0/27)術(shù)后24 h PEP發(fā)生率均顯著低于D組(3/27)(P<0.05)。B組(2/27)術(shù)后24 h PEP發(fā)生率低于D組(3/27)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。5例PEP均為輕度胰腺炎，腹部CT提示胰腺輕度水腫，形態(tài)略飽滿，無明顯滲液。經(jīng)禁食、禁水、胃腸減壓、常規(guī)抗炎補液和抑酸抑酶水平治療，2～5 d血清淀粉酶恢復(fù)正常，臨床癥狀消失。

2.3 腹痛評分比較

各組術(shù)前VAS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后4 h，術(shù)后24 h VAS均明顯高于術(shù)前(P<0．05)。術(shù)后4 h和術(shù)后24 h B組和C組VAS均明顯低于D組(P<0．05)； B組術(shù)后4 h、術(shù)后24 h VAS均明顯低于A組(P<0.05)；A組僅術(shù)后24 h明顯低于D組(P<0．05)，術(shù)后4 h雖然低于D組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)。見表2。

表2 各組疼痛程度VAS結(jié)果及對照情況(分，x±s)

注：A組為單純行胰管支架置入，B組為單純行吲哚美辛栓納肛，C組為胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛，D組為無預(yù)防術(shù)后胰腺炎措施；VAS：視覺模擬評分

3 討論

PEP是ERCP最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，研究表明PEP的發(fā)生率在5%左右，高危患者的PEP發(fā)生率可達30%～50%[4]。雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度胰腺炎，但仍有少數(shù)患者會進展為重癥胰腺炎，這對于患者不僅延長了住院時間、增加醫(yī)療費用，甚至?xí)＜吧?/p>

PEP高危因素主要來源于2個方面，患者相關(guān)因素和操作相關(guān)因素。患者相關(guān)因素主要包括可疑Oddis括約肌功能障礙、女性、PEP病史、年齡<60歲、肝外膽管不擴張、膽紅素水平正常等。而操作的相關(guān)因素主要包括困難插管(如插管時間>10 min)、反復(fù)胰管內(nèi)注造影劑、預(yù)切開術(shù)、腔內(nèi)超聲術(shù)、胰管括約肌切開術(shù)、膽管結(jié)石未取凈、膽管括約肌球囊擴張術(shù)等[5]。PEP發(fā)生機制的研究主要集中在2個方面，即胰管梗阻假說和損傷后胰酶激活假說[6-7]。NSAIDs經(jīng)直腸給藥是現(xiàn)今唯一臨床指南推薦的PEP 預(yù)防用藥。NSAIDs能預(yù)防PEP的原因在于抑制磷脂酶A2的激活，抑制前列腺素合成及促進中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附[8]。最近一項包括9項RCT的薈萃分析顯示，NSAIDs可以明顯降低PEP的發(fā)生率[9]。對困難膽管插管ERCP患者的研究顯示單純行NSAIDs可以降低ERCP術(shù)后淀粉酶水平，有效減輕ERCP術(shù)后患者腹痛評分。本次研究顯示單純NSAIDs對PEP發(fā)生率有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與該研究樣本量不足有關(guān)，需要擴大樣本量進一步研究。

研究顯示ERCP術(shù)中臨時胰管支架置入可有效地避免術(shù)后十二指腸乳頭水腫、Oddis括約肌痙攣導(dǎo)致的胰管引流障礙，促進胰液的引流[10]。一些臨床研究已經(jīng)證實胰管支架置入能降低高危患者或者插管困難、預(yù)切開等操作導(dǎo)致的PEP發(fā)生率和嚴(yán)重程度[11-12]。本研究顯示對困難膽管插管患者術(shù)中置入胰管支架可以降低PEP發(fā)生率，對術(shù)后24 h血清淀粉酶水平有降低趨勢，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示胰管支架置入可有效降低困難插管患者PEP發(fā)生率。對腹部疼痛的改善，本研究顯示單純NSAIDs優(yōu)于單純D胰管支架置入，可能的原因：(1)NSAIDs減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)水平，從而顯著減輕患者術(shù)后疼痛；(2)胰管支架置入導(dǎo)致手術(shù)時間延長，術(shù)中注氣過多及胰管支架導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)等因素。

綜上所述，胰管支架置入聯(lián)合吲哚美辛栓納肛可以有效預(yù)防困難膽管插管患者ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生，減輕ERCP術(shù)后腹痛的嚴(yán)重程度，值得臨床進一步推廣和應(yīng)用。但是胰管支架置入對操作者要求較高，支架置入不成功可能加重PEP的風(fēng)險，操作時間延長，注氣過多可能加重腹痛使得臨床使用時需要謹(jǐn)慎選擇。

[1] 胡良皞，廖專，高瑞，等. 長海醫(yī)院2001年與2007年ERCP成功率和并發(fā)癥比較研究[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2009, 26(5): 248-252. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2009.05.009.

[2] Fazel A, Quadri A, Catalano MF, et al. Does a pancreatic duct stent prevent post-ERCP pancreatitis: a prospective randomized study[J]. Gastrointest Endosc, 2003, 57(3): 291-294. DOI:10.1067/mge.2003.124.

[3] Elmunzer BJ, Scheiman JM, Lehman GA, et al. A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1414-1422. DOI:10.1056/NEJMoa1111103.

[4] Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study[J]. Gastrointest Endosc, 2001, 54(4): 425-434. DOI:10.1067/mge.2001.117550.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會, 中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病專業(yè)委員會. 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎藥物預(yù)防專家共識意見(2015年,上海)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(5): 830-834. DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2016.05.002.

[6] Iorgulescu A, Sandu I, Turcu F, et al. Post-ERCP acute pancreatitis and its risk factors[J]. J Med Life, 2013, 6(1): 109-113.

[7] Coté GA, Sagi SV, Schmidt SE, et al. Early measures of hemoconcentration and inflammation are predictive of prolonged hospitalization from post- endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis[J]. Pancreas, 2013, 42(5): 850-854. DOI:10.1097/MPA.0b013e318287c9d4.

[8] Wong LL, Tsai HH. Prevention of post-ERCP pancreatitis[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2014, 5(1): 1-10. DOI:10.4291/wjgp.v5.i1.1.

[9] Puig I, Calvet X, Baylina M, et al. How and when should NSAIDs be used for preventing post-ERCP pancreatitis. a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS ONE, 2014, 9(3): e92922. DOI:10.1371/journal.pone.0092922.

[10] Freeman ML. Current Status of Endoscopic Stenting of the Pancreatic Duct as Prophylaxis Against Post-ERCP Pancreatitis[J]. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2012, 8(9): 618-620.

[11] Pan XP, Dang T, Meng XM, et al. Clinical study on the prevention of post-ERCP pancreatitis by pancreatic duct stenting[J]. Cell Biochem Biophys, 2011, 61(3): 473-479. DOI:10.1007/s12013-011-9230-4.

[12] Sakai Y, Tsuyuguchi T, Mikata R, et al. Utility of placement of pancreatic duct spontaneous dislodgement stent for prevention of post-ERCP pancreatitis in patients with difficulty in selective biliary cannulation[J]. Hepatogastroenterology, 2011, 58(107-108): 687-693.

(本文編輯：甘輝亮，邊冬冬)

Clinicalresearchontheprophylacticeffectsofpancreaticductstentingcombinedwithnon-storiedanti-inflammatorydrugonpostendoscopicretrogradecholangiopancreatographypancreatitisindifficultbileductcannulation

WangGuangyong,ShiYunxing,ZhouGuozhong,LyuJiao,QianHui,ZengXiaohong,LiLingxia,GuoChangqin

(DepartmentofGastroenterology,No. 411Hospital,CPLA,Shanghai200081,China)

ObjectiveTo investigate the prophylactic effects of pancreatic duct stenting (PDS) combined with non-storied anti-inflammatory drug (NSAID) on post endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatitis (PEP) in difficult bile duct cannulation.MethodsOne hundred and eight patients who experienced difficult bile duct cannulation during hospitalization from January 2012 to November 2016 in the Department of Gastroenterology of the hospital were enrolled for the study. The patients were randomly divided into 4 groups: i.e. Group A that underwent simple PDS, Group B that

NSAID, Group C that were treated with PDS combined with NSAID and Group D that had routine ERCP without preventive measures for PEP. The levels of serum amylase before surgery, 4 and 24 hours after ERCP were observed closely. The scores of abdominal pain were evaluated by VAS method, and the levels of serum amylase, the rate of post ERCP and scores of abdominal pain after ERCP were compared between the 4 groups.ResultsFour hours after ERCP, serum amylase levels of group B and group C were all significantly lower that those of group D (P<0.05). Serum amylase levels of group A, B and C 24 hours after ERCP were all significantly lower that those of group D (P<0.05). The rate of PEP 24 hours after ERCP for group A and C was 0%, which was obviously lower than that of group D (7.4%)(P<0.05). The VAS scores of various groups 4 and 24 hours after ERCP were significantly higher than that before ERCP (P<0.05). The VAS scores of groups B and C 4 and 24 hours after ERCP were all significantly higher than that of group D (P<0.05), and the VAS scores of group B 4 and 24 hours after ERCP was obviously lower than that of group A (P<0.05). Only at hour 24 after ERCP, the VAS pain scores of group A were higher than that of group D (P<0.05).ConclusionAfter ERCP, pancreatic duct stenting combined with non-storied anti-inflammatory drug could reduce the rates of hyperamylasemia and PEP, as well as the scores of abdominal pain scores after ERCP, and also could effectively prevent the incidence of pancreatitis after PEP.

Indomethacin; Endoscopic retrograde; Pancreatic duct stent; Post endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis

R576

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.05.010

上海市虹口區(qū)衛(wèi)生計劃委員會重點課題(虹衛(wèi)1402-10)

200081 上海，解放軍第四一一醫(yī)院消化內(nèi)科

施云星，電子信箱：shiyunxingshi@sina.com

2017-06-12)