PTP4A3基因對腫瘤生長及轉移的影響*

郭瑜冰， 徐 丹△， 孫野青， 趙 斌

(1大連海事大學， 環境科學與工程學院， 環境系統生物學研究所， 遼寧 大連 116026； 2中國科學院生態研究環境中心， 環境化學與生態毒理學國家重點實驗室， 北京 100085)

·綜述·

PTP4A3基因對腫瘤生長及轉移的影響*

郭瑜冰1， 徐 丹1△， 孫野青1， 趙 斌2

(1大連海事大學， 環境科學與工程學院， 環境系統生物學研究所， 遼寧 大連 116026；2中國科學院生態研究環境中心， 環境化學與生態毒理學國家重點實驗室， 北京 100085)

PTP4A3基因； 細胞增殖； 細胞運動； 腫瘤侵襲； 腫瘤轉移； 上皮-間充質轉化

1PTP4A3基因的概述

PTP4A3基因編碼一種屬于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases, PTPs)家族的蛋白，其相對分子質量大約為22 kD[1]。目前發現編碼促肝細胞再生磷酸酶(phosphatases of regenerating livers，PRL)家族的基因包括PTP4A1、PTP4A2和PTP4A3，它們分別位于染色體6q12、1q35.2和8q24.3位置[2](圖1)，編碼的蛋白即肝細胞再生磷酸酶1(phosphatase of regenerating liver-1，PRL-1)、PRL-2和PRL-3。PRL-1是第一個被發現在有絲分裂原刺激的細胞和再生的肝組織中表達的蛋白[3]。PRL-3主要存在于人類的心肌、平滑肌和骨骼肌中，而在腦、肺、肝和胃腸的正常組織中基本不表達[2]。PRL-2和PRL-3在惡性腫瘤中表達升高，包括胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和白血病等[4]。PRL-3是第一個被發現與癌癥的發生發展相關的蛋白，作為潛在的癌基因而參與細胞增殖、細胞運動、腫瘤侵襲和腫瘤轉移，被認為是腫瘤轉移的分子標志物[5-9]。因此，針對PTP4A3基因作用機制的深入研究，將為腫瘤轉移的診治提供新的思路。

2PTP4A3在不同癌癥中的表達

Zhou等[10]利用基因表達數據庫E-MTAB-37發現，在950個人類癌癥細胞系包括32類不同的癌癥中，PTP4A3基因表達升高的前5位癌癥是慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、急變期-慢性髓性白血病(blastic phase-chronic myelogenous leukemia，BP-CML)、肺小細胞癌、結腸癌和乳腺癌(圖2)。隨后發現在胃癌、卵巢癌、肝癌、口腔癌、子宮頸癌、食道癌、肺癌、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病和鼻咽癌中均有PTP4A3基因表達上調的現象[6](表1)。因此，PTP4A3基因的表達上調提示其可能與癌癥發生發展密切相關。

Figure 1. Position ofPTP4A1,PTP4A2 andPTP4A3 genes on the chromosomes.

圖1PTP4A1、PTP4A2和PTP4A3基因在染色體上的位置

Figure 2. The expression of PRL-3 in 32 types of cancer.

圖2PRL-3在32種腫瘤中的表達情況

Saha等[2]在基因表達系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)文庫中選出了38個在結腸癌轉移中上調的基因，通過RT-qPCR比較了幾種轉移性腫瘤與原發性腫瘤、惡性腫瘤組織與正常上皮組織中PTP4A3基因轉錄產物的表達。結果發現，PTP4A3基因在惡性腫瘤組織中比在正常組織中表達水平高，其在轉移性腫瘤中比在原發性腫瘤中的表達水平高，而在篩選出的38個基因中，只有PTP4A3基因在結腸癌轉移中有持續過表達情況，提示PTP4A3基因在結腸癌轉移的過程中起著重要的作用，是癌癥發生發展過程中的一個重要的基因，可以考慮作為腫瘤轉移的分子標志物。

表1 PTP4A3基因在多種癌癥中的表達變化及涉及的信號通路

3PTP4A3基因表達的調控機制

目前研究發現，PTP4A3基因表達的調控主要包括在轉錄水平、翻譯水平和翻譯后水平的調控(圖3[1])。

3.1轉錄水平調控 在轉錄水平上，受到多種轉錄因子和小分子RNA的調控。其中，已發現的轉錄因子p53、Snail、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer activator of transcription 3，STAT3)和miR-495能夠促進PTP4A3基因表達，而轉化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)則能夠抑制PTP4A3基因表達[1]。

Figure 3. Differernt ways of regulation forPTP4A3 gene at transcriptional, translational, and post-translational levels.

圖3PTP4A3基因在轉錄、翻譯和翻譯后水平的不同調控方式

PTP4A3是p53的直接靶基因，通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/Akt信號通路誘導細胞周期G1期阻滯，PTP4A3基因表達降低可激活PI3K/Akt信號通路，而PTP4A3基因表達升高可導致Akt表達降低，PI3K信號激活發生負反饋機制，抑制PTP4A3基因表達升高，導致PI3K/Akt信號通路失活使周期阻滯[11]。在結腸癌中，Snail是調控PTP4A3基因的重要轉錄因子，而PTP4A3基因的過表達能夠明顯地引起Snail的表達升高，是一個正反饋機制[12]。在血管內皮細胞中，血管內皮生長因子通過轉錄因子肌細胞增強因子2C (myocyte enhancer factor 2C，MEF2C)誘導PTP4A3基因的轉錄過程[13]。在急性髓性白血病中，STAT3能夠在轉錄水平上激活PTP4A3基因的表達[14]。在胃癌中，miR-495的下調導致PTP4A3基因的mRNA和蛋白水平過表達[15]。在結腸癌中，TGF-β能夠抑制PTP4A3基因的過表達[9]。

3.2翻譯水平調控 在翻譯水平上，多聚胞嘧啶結合蛋白1[poly (C)-binding protein 1，PCBP1]過表達能夠使Akt蛋白失活，抑制PRL-3蛋白水平的表達[1]。

3.3翻譯后水平調控 硫氧還原蛋白相關蛋白32(thioredoxin-related protein 32，TRP32)、Src和泛素化特異性蛋白酶4(ubiquitin-specific protease 4，USP4)能夠促進PRL-3表達，FK506結合蛋白38(FK506-binding protein 38，FKBP38)能夠抑制PRL-3表達[1]。

已有研究發現翻譯后水平調控分為以下方面：(1)PRL-3催化半胱氨酸的氧化還原：TRP32能夠與PRL家族蛋白特異性結合，減少PRL-3的氧化反應，保持PRL-3的蛋白活性[16]；(2)PRL-3的磷酸化：Src可以直接使PRL-3磷酸化，磷酸化位點為Tyr53，磷酸化后的PRL-3也能夠促進癌細胞的運動和浸潤[17]；(3)PRL-3的異戊稀基化：PRL-3主要是攜帶異戊稀基化中的法尼基團(farnesyltransferase enzyme，FT)，進而調節自身活性[18-19]；(4)PRL-3的泛素化：在結腸癌中，PRL-3是USP4調節癌細胞活動必不可缺的蛋白，USP4通過脫泛素化與PRL-3相互作用，在蛋白水平上使PRL-3更穩定[20]；FKBP38的N’端能夠與PRL-3相互連接，FKBP38的過表達通過蛋白酶體途徑降低PRL-3表達[21]。

4PTP4A3基因在癌癥發生發展中的作用

近年來的研究發現，PTP4A3基因在細胞增殖、細胞運動、腫瘤侵襲[1]和上皮-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[22]等方面發揮了重要的作用，與腫瘤轉移過程關系密切(表2)。

表2 PTP4A3基因在癌細胞中的功能

4.1細胞增殖 腫瘤細胞的異常增殖最重要的特點就是能夠無限增殖，擴大病灶的面積。PTP4A3基因能夠促進癌細胞增殖，促使瘤體體積增加，導致腫瘤惡性進展。Chu等[23]探討了PTP4A3基因對結腸癌LoVo細胞增殖的影響，與對照組相比，轉染了PTP4A3基因的LoVo-PRL-3細胞在培養了24 h、48 h和72 h后，細胞的存活率均顯著升高，提示PTP4A3基因能夠促進結腸癌細胞的增殖。Matsukawa等[24]探討了PTP4A3基因對胃癌SH101-P4細胞增殖的影響，與對照組相比，轉染了PRL-3 siRNA的SH101-P4細胞在培養了25 h和50 h后，細胞存活率均明顯降低，尤其在50 h時降低更明顯，提示抑制PTP4A3基因的表達能夠減少胃癌細胞的增殖。在分子機制方面，PRL-3能夠促進Ca2+激活K+通道蛋白基因或表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路的激活，誘導結腸癌細胞增殖[8]。

4.2細胞運動 細胞運動是許多生物學過程的基礎，如胚胎發育、免疫細胞監測和組織修復再生等[25]。腫瘤細胞的運動能力增加將導致腫瘤細胞發生遷移或侵襲，通過血管進入血液而轉移到其它組織中，從而破壞組織器官的功能。

Fiordalisi等[17]探討了PTP4A3基因對肺癌H1299細胞運動能力的影響，利用單細胞運動實驗測定了轉染PRL-3和PRL-3突變體的H1299細胞運動能力的變化，實驗結果表明，與對照組相比，轉染了PRL-3的H1299細胞的平均運動速度增加2倍，而轉染了PRL-3突變體的H1299細胞運動能力沒有顯著性的變化。Vandsemb等[26]通過細胞劃痕實驗探討了PTP4A3基因對前列腺癌PC3細胞運動能力的影響，結果發現，與對照組相比，加PRL-3抑制劑的PC3細胞遷移能力降低，并隨著PRL-3抑制劑濃度的增加而進一步降低，提示PTP4A3基因能夠促進癌細胞的運動能力增加。

在分子機制方面，PRL-3通過調節Rho家族中的小GTP酶，包括RhoA/C、Rac和Cdc42，促進結腸癌細胞的運動[27]。PRL-3下調酪氨酸磷酸化的整聯蛋白β1，增加細胞外信號調節激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)的磷酸化水平，進而促進癌細胞的運動[28]。

4.3腫瘤侵襲 腫瘤細胞的侵襲能力與癌癥的發生發展密不可分。腫瘤細胞具有侵襲能力是其轉移的前提，具有局部侵襲及遠處轉移能力是惡性腫瘤最重要的生物學特性[29]。PTP4A3基因能夠促進癌細胞的侵襲，導致癌細胞突破原發病灶的上皮基底膜結構，侵襲正常的組織并進行分裂增殖，從而導致正常組織的結構被破壞[30]。

Dong等[31]通過細胞侵襲和遷移實驗探討了PRL-3對唾液腺樣囊性癌細胞SACC-83細胞侵襲和遷移的影響。結果發現，與對照組相比，轉染了PRL-3 cDNA的SACC-83細胞侵襲和遷移的細胞數顯著增加，提示PRL-3的過表達能夠促進癌細胞的侵襲能力。

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在腫瘤生長和腫瘤細胞侵襲過程中起重要作用，如MMP-7涉及腫瘤轉移，并且在90%的結腸癌中存在過表達的情況[32]。PRL-3通過誘導MMP-7的表達，進而調節PI3K/Akt和ERK信號通路，促進結腸癌細胞的侵襲。此外，PRL-3能夠通過ERK-Slug通路在唾液腺樣囊性癌的轉移過程中起重要作用[31]。

4.4EMT發生 EMT是上皮細胞失去其細胞極性和細胞與細胞間的黏附性，成為獲得遷移和侵襲性質的間充質干細胞的過程[33]，多發生于腫瘤形成期[22]，并與腫瘤轉移密切相關。EMT的特征變化在于細胞喪失黏附性，使上皮腫瘤細胞獲得遷移、侵襲和抗凋亡的能力[34]。EMT過程有許多典型的分子標志物發生改變[35](表3)，其中最典型的變化包括E-鈣黏蛋白(epithelial cadherin，E-cadherin)表達的降低和波形蛋白(vimentin)表達的升高。

表3 EMT分子標志物

PRL-3通過直接或間接地調節EMT的分子標志物而促進EMT的發生，如PRL-3能夠直接調節E-cadherin或通過促進vimentin、Snail、β-聯蛋白(β-catenin)的表達升高，間接地引起E-cadherin表達降低，從而促進結腸癌細胞發生EMT[12, 36]。

TGF-β信號通路是經典的EMT信號通路之一[37]，PRL-3是TGF-β的一個靶蛋白，TGF-β信號通路的缺失導致結腸癌中PRL-3表達上調，與腫瘤轉移有潛在的相關性[9]。PI3K/Akt信號通路有許多功能，包括細胞凋亡、細胞侵襲和腫瘤轉移[38]。在PI3K信號通路中，PRL-3可以通過下調磷酸酶和PTEN的表達進而促進結腸癌EMT的發生[22]。在PI3K/Akt信號通路中，PRL-3通過增加PTEN磷酸化水平進而激活該信號通路，促進胃癌細胞轉移[39]。

腫瘤轉移是惡性腫瘤細胞從原發部位，經淋巴道、血管或體腔等途徑，到達其它部位繼續生長的一個過程，此過程中會發生細胞骨架的變化、細胞黏附性喪失和運動性增強，并且能夠分泌降解基底膜的蛋白水解酶[2]。Peng等[40]將結腸癌LoVo細胞和轉染PRL-3的LoVo細胞(LoVo-P)注射入雌性BALB/c小鼠體內，兩個月之后，將小鼠的肺和肝組織用蘇木紫和曙紅染色制成玻片，在顯微鏡下觀察是否有腫瘤轉移發生。結果發現，注射LoVo-P的小鼠在肺部出現一個轉移性腫瘤，且注射LoVo-P小鼠中出現轉移性腫瘤顯著多于對照組小鼠。因此，以上結果均表明PTP4A3基因促進了結腸癌的轉移，具有促進癌癥的發生發展作用。

5總結與展望

PTP4A3基因對腫瘤的發生發展起著重要的作用，其不僅可以促進腫瘤細胞的增殖、運動和侵襲，也能通過EMT而促進腫瘤轉移。腫瘤轉移是一個復雜的過程，包括原發癌的生成、細胞轉化、細胞運動、細胞侵襲和血管生成等[23]。PTP4A3基因通過多種途徑促進腫瘤轉移，涉及細胞增殖、細胞侵襲和細胞運動及EMT等，且這些方面相互影響，協同促進了腫瘤轉移(圖4)：(1)PTP4A3基因促進細胞增殖，可能會促進細胞侵襲和遷移[8,12]；(2)細胞運動和細胞侵襲受到EMT調節[23]，EMT通過ERK-Slug信號通路使得細胞運動和侵襲的能力增加[31]，是激活細胞運動的重要因素[40]；(3)細胞運動能力的增加，使細胞間失去粘連性，促進EMT發生[41]；(4)EMT以上皮細胞間連接的破壞、細胞形態改變、抗細胞凋亡、細胞外基質蛋白降解和細胞運動能力增加等為特征，使得腫瘤細胞具有侵襲能力，最終實現腫瘤遠端轉移，促進癌癥的進展[42]。

Figure 4. The possible mechanism ofPTP4A3 gene in promoting tumor metastasis.

圖4PTP4A3基因促進腫瘤轉移的可能分子機制

目前，關于PTP4A3基因的功能與腫瘤關系的研究報道應該更加關注如下幾個方面：(1)加強對轉錄因子調控的信號通路研究，進一步揭示PTP4A3基因編碼的蛋白各功能與腫瘤發生發展之間的關系；(2)PTP4A3基因編碼的蛋白各功能之間相互影響，提示與腫瘤相關的各信號通路間可能存在著相互的聯系，需要進一步開展基因網絡通路的探討；(3)PTP4A3基因在癌癥發生發展中發揮了重要的作用，尤其是能夠促進腫瘤轉移，因此，將來應該針對PRL-3進行腫瘤的靶向治療，這將為轉移性腫瘤的診斷、預防和治療等提供新的研究方向。

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(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)

Effect of PTP4A3 gene on tumor growth and metastasis

GUO Yu-bing1, XU Dan1， SUN Ye-qing1, ZHAO Bin2

(1DalianMaritimeUniversity,EnvironmentalScienceandEngineeringCollege,InstituteofEnvironmentalSystemsBiology,Dalian
116026,China;2ChineseAcademyofScience,StateKeyLaboratoryofEnvironmentalChemistryandEcotoxicology，ResearchCenterforEco-environmentalScience,Beijing100085,China.E-mail:jotan1995@dlmu.edu.cn)

PTP4A3 is an oncogene, which encodes phosphatase of regenerating liver (PRL)-3 protein that is a metastasis-associated phosphorylase. At present, a number of studies have found that it promotes cell proliferation, cell motility, cell invasion, tumor metastasis and epithelial-mesenchymal transition. Therefore, it is inseparable with the occurrence and development of cancer. Here, we summarize the relationship betweenPTP4A3 gene and the occurrence and development of cancer, the alteration ofPTP4A3 gene expression and the functional role ofPTP4A3 gene in a variety of cancers. This review will help us to understand the correlation betweenPTP4A3 gene and cancer as well as the mechanism of signaling pathway, providing new insights ofPTP4A3 gene targeting strategy for treating cancer.

PTP4A3 gene; Cell proliferation; Cell motility; Tumor invasion; Tumor metastasis; Epithelial-mesenchymal transition

1000- 4718(2017)11- 2103- 07

2017- 05- 15

2017- 06- 27

國家自然科學基金青年基金資助項目(No. 21207012)；遼寧省自然科學基金資助項目(No. 201602079)；中央高校基本科研業務費專項資金(No. 3132014306)； 環境化學與生態毒理學國家重點實驗開放基金(No. KF2014-15)

△通訊作者 Tel: 0411-84723633-822; E-mail: jotan1995@dlmu.edu.cn

R73.3； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.11.030