細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒的臨床觀察

唐瑜琦，趙德輝，孫維佳，楊春富（.齊齊哈爾醫學院第一附屬醫院兒科，黑龍江齊齊哈爾604；.齊齊哈爾醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，黑龍江齊齊哈爾 604）

細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒的臨床觀察

唐瑜琦1＊，趙德輝2，孫維佳1，楊春富1（1.齊齊哈爾醫學院第一附屬醫院兒科，黑龍江齊齊哈爾161041；2.齊齊哈爾醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，黑龍江齊齊哈爾 161041）

目的：探討細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒的臨床療效及對炎癥因子、肺功能指標、呼吸力學指標的影響。方法：選取2013年9月－2016年1月我院收治的哮喘急性發作患兒87例，按隨機數字表法分為觀察組（44例）和對照組（43例）。對照組患兒給予糖皮質激素丙酸倍氯米松氣霧劑0.05 mg，tid；觀察組患兒在對照組基礎上加用細菌溶解產物膠囊3.5 mg，qd。兩組患兒療程均為120 d。觀察兩組患兒外周血Th1/Th2細胞因子水平[γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13]、肺功能指標[用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速（PEF）]、呼吸力學指標（平均氣道壓、呼吸阻力、靜態順應性、平臺壓測定值）及臨床療效。結果：治療前，兩組患兒Th1/Th2細胞因子、肺功能指標、呼吸力學指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IFN-γ、IL-2、IL-10、FVC、FEV1、PEF水平均顯著升高，IL-5、IL-13水平均顯著降低，對照組患兒IL-4水平顯著降低，且觀察組患兒IL-2、IL-4、IL-10、FVC、FEV1、PEF水平顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患兒的平均氣道壓、呼吸阻力、平臺壓測定值均顯著低于對照組，靜態順應性顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患兒控顯率為77.27%，顯著高于對照組的55.81%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒療效顯著，能夠明顯減輕患兒氣道炎癥反應、提高機體免疫水平，從而改善氣道呼吸力學參數。

細菌溶解產物膠囊；哮喘；炎癥因子；肺功能；呼吸力學

哮喘屬于兒科常見的變態性呼吸系統疾病，好發于5～12歲兒童，發病率為0.5%～2%[1]。其可致患者持續咳嗽、喘鳴、呼吸急促及伴發呼吸道高度可逆性應激反應，極大地影響了患兒生活質量[2]。該病主要因T細胞因子介導的免疫答應紊亂所致，而輔助性T細胞1（Th1）/輔助性T細胞2（Th2）失衡能夠顯著促使病情的發展，因此改善患兒Th1及Th1表達能夠達到改善哮喘的目的。細菌溶解產物膠囊常被用于預防和治療呼吸道反復性感染及慢性炎癥[3]，并可作為合并用藥治療急性呼吸道感染，能夠調節機體免疫系統各類細胞因子表達水平，但關于改善哮喘患兒的Th1/Th2平衡的研究較少。因此，本研究探討了細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒的臨床療效及對Th1/Th2細胞因子、肺功能指標、呼吸力學指標的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準[4]：（1）符合2004年中華醫學會兒科學分會呼吸學組修訂的《兒童哮喘防治常規》中的哮喘急性發作期診斷標準；（2）年齡5～13歲。

排除標準：（1）合并肺結核、肺部支氣管畸形、肺部感染、先天性心臟病等疾病的患兒；（2）近期應用抗菌藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物或患有影響免疫水平疾病的患兒；（3）對本研究治療藥物過敏的患兒；（4）肝腎功能嚴重障礙的患兒；（5）由于其他原因未能堅持完成療程的患兒。

1.2 研究對象

選取2013年9月－2016年1月我院兒科收治的哮喘急性發作患兒87例，采用隨機數字表法分為觀察組（44例）和對照組（43例）。其中，觀察組患兒男性26例，女性18例；年齡5～12歲，平均年齡（7.8±2.0）歲；病情程度：輕度9例、中度21例、重度14例；治療前的平均用力肺活量（FVC）為（1.3±0.5）L。對照組患兒男性23例，女性20例；年齡5～13歲，平均年齡（7.6±1.9）歲；病情程度：輕度11例、中度22例、重度10例；治療前的平均FVC為（1.4±0.5）L。兩組患兒的年齡、性別、病情程度、治療前平均FVC等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予常規糖皮質激素治療（ICS）[5]，若合并感染則注射廣譜抗菌藥物或進行對癥治療。對照組患兒給予丙酸倍氯米松氣霧劑（上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020770，規格：每瓶200撳，每撳含丙酸倍氯米松0.05 mg）0.05 mg，tid；觀察組患兒在對照組基礎上加用細菌溶解產物膠囊（瑞士OM Pharma SA.，注冊證號：S20120051，規格：3.5 mg/粒）3.5 mg，qd，每30 d連續服藥10 d，停藥20 d。兩組患兒療程均為120 d。

1.4 觀察指標

（1）比較兩組患兒治療前后外周血Th1/Th2細胞因子：γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13。治療前后清晨7：00抽取空腹靜脈血5 mL分別置于試管內，以轉速3 200 r/min、離心半徑8 cm離心5 min，取上清液。采用ELISA法檢測Th1細胞因子（IFN-γ、IL-2）和Th2 細胞因子（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13）水平，檢測試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。（2）比較兩組患兒治療前后的肺功能指標：FVC、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速（PEF）。（3）比較兩組患兒治療后呼吸力學參數指標：平均氣道壓、呼吸阻力、靜態順應性、平臺壓。（4）比較兩組患兒臨床療效。療效評價標準[6]——臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，即使偶有輕度發作不需用藥即可緩解，FEV1（或PEF）增加量＞35%，或治療后FEV1（或PEF）增加≥預計值的80%，PEF晝夜波動率＞20%；顯效：哮喘發作較治療前明顯減輕，FEV1（或PEF）增加量25%～35%，或治療后FEV1（或PEF）達到預計值的60%～79%，PEF晝夜波動率＞20%，仍需用糖皮質激素或支氣管舒張劑；好轉：哮喘癥狀有所減輕，FEV1（或PEF）增加量15%～24%，仍需用糖皮質激素和（或）支氣管舒張劑；無效：臨床癥狀和FEV1（或PEF）測定值無改善或反而加重。控顯率=（臨床控制例數+顯效例數）/總例數×100%，總有效率＝（臨床控制例數+顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后外周血Th1/Th2細胞因子水平比較

治療前，兩組患兒的IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IFN-γ、IL-2、IL-10水平均顯著升高，IL-5、IL-13均顯著降低，對照組患兒IL-4水平顯著降低，且觀察組IL-2、IL-4、IL-10水平顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組患兒治療前后肺功能指標比較

治療前，兩組患兒FVC、FEV1、PEF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FVC、FEV1、PEF水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患兒治療前后外周血Th1/Th2細胞因子水平比較（±s）Tab 1Comparison of peripheral inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患兒治療前后外周血Th1/Th2細胞因子水平比較（±s）Tab 1Comparison of peripheral inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n t P治療后4.44±1.05＊4.52±0.96＊0.709＞0.05 43 44 IFN-γ，mg/mL治療前20.36±9.75 19.81±8.86 0.275＞0.05治療后47.83±12.06＊49.27±11.35＊0.574＞0.05 IL-2，ng/L治療前1.35±0.52 1.28±0.56 1.047＞0.05治療后3.03±0.87＊3.95±0.94＊5.289＜0.001 IL-4，pg/mL治療前41.95±12.95 42.67±13.09 0.409＞0.05治療后32.05±10.84 44.08±11.90 7.095＜0.001 IL-5，ng/L治療前77.48±10.37 78.63±9.14 0.309＞0.05治療后18.33±6.75＊17.85±5.03＊0.785＞0.05 IL-10，ng/L治療前80.40±11.42 79.97±9.14 0.296＞0.05治療后92.09±9.15＊98.50±8.09＊4.908＜0.001 IL-13，ng/L治療前10.69±2.11 11.08±2.04 1.147＞0.05

表2 兩組患兒治療前后肺功能指標比較±s）Tab 2 Comparison of pulmonary function indexes between 2 groups before and aftertreatment（±s）

表2 兩組患兒治療前后肺功能指標比較±s）Tab 2 Comparison of pulmonary function indexes between 2 groups before and aftertreatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組治療后3.0±0.5＊3.4±0.6＊3.381＜0.001 n 43 44 t P FVC，L治療前1.2±0.5 1.3±0.5 0.933＞0.05治療后1.5±0.4＊1.7±0.4＊2.332＜0.05 FEV1，L/s治療前1.2±0.4 1.3±0.3 1.321＞0.05治療后1.3±0.2＊1.5±0.3＊2.642＜0.001 PEF，L/s治療前2.5±0.6 2.4±0.5 0.845＞0.05

2.3 兩組患兒治療后呼吸力學指標比較

治療后，觀察組患兒的平均氣道壓、呼吸阻力、平臺壓測定值均顯著低于對照組，靜態順應性顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3（表中，1 mmHg＝0.098 kPa）。

表3 兩組患兒治療后呼吸力學指標比較（±s）Tab 3 Changes of respiratory mechanics indexes between 2 groups（s）

表3 兩組患兒治療后呼吸力學指標比較（±s）Tab 3 Changes of respiratory mechanics indexes between 2 groups（s）

組別對照組觀察組n 43 44 t P平均氣道壓，cmH2O 12.04±1.47 9.51±0.93 9.616＜0.001呼吸阻力，cmH2O/（L·s）34.51±2.85 30.62±2.31 7.413＜0.001靜態順應性，%43.09±3.39 47.18±3.56 5.485＜0.001平臺壓，cmH2O 23.09±1.80 19.85±1.64 8.780＜0.001

2.4 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的控顯率為77.27%，顯著高于對照組的55.81%，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒的臨床總有效率為95.45%，高于對照組的88.37%，但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患兒臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

3 討論

小兒出現哮喘的概率較高，預后較差，可惡化為急性氣道炎癥，甚至造成患兒死亡，因此關于哮喘的預防和治療已經成為兒科研究的熱點之一[6]。治療哮喘的關鍵是探明其致病機制，誘發哮喘的主要原因為環境因素和遺傳因素，但具體的產生機制仍較復雜，受到多因素影響，其中主要包括呼吸道慢性及高反應性炎癥反應、急性變態反應、病毒侵襲和基因遺傳等[7-8]。

T細胞亞群家族成員中Th1和Th2細胞和哮喘的產生和發展具有相關性。這是因為Th1細胞能夠合成、釋放IL-2和IFN-γ等細胞因子，誘發細胞毒性作用，影響機體局部炎癥免疫功能，產生或抑制遲發性和超敏性炎癥[9]，調控細胞免疫抗病菌感染機制；Th2細胞能夠分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等細胞因子，可調控免疫系統內體液免疫[10]。由于Th1與Th2細胞各自合成和釋放不同類型的細胞因子，故其所引導機體免疫系統產生抗炎、抗感染及抗癌作用各異。在正常健康的機體內，Th1和Th2細胞間保持動態穩定的平衡狀態，使得細胞免疫和體液免疫能夠處于相對正常狀態[11]；而當機體出現哮喘時，可造成Th1/Th2比例失衡，形成變應原，造成患兒機體內細胞因子表達異常性變化，促使外周淋巴細胞和T細胞數量增多，抑制免疫系統功能。

細菌溶解產物膠囊作為一種新型免疫刺激劑，其能夠通過口服方式進入患兒體內發揮藥效，治療方式簡便。該藥由流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、卡他奈瑟菌等8種病原菌提取物合成得到[12]，能夠激活人體特異及非特異性免疫系統功能運行，并可提高氣道黏膜血清分泌免疫球蛋A（SIGA）的合成和釋放，同時增加氣道血液內高活性肽巨噬細胞數量[13]。細菌溶解產物膠囊可顯著促使機體血液內免疫球蛋白A（IgA）表達水平，并將其廣泛分布于腸、肺組織細胞，緩解和避免氣道感染和炎癥反應[14-15]，同時對治療哮喘具有較優療效，能夠降低抗菌藥物用藥量和縮短患者住院時間，增強機體免疫功能。

本研究結果顯示，觀察組患兒通過加服細菌溶解產物膠囊后，其IL-2、IL-4、IL-10水平顯著高于對照組，可見細菌溶解產物膠囊能夠有效促進細胞免疫和體液免疫應答活性上調，加強黏膜源性淋巴免疫能力，使得SIGA表達上升后，間接改善各項細胞因子表達水平；且兩組患兒的IFN-γ、IL-2和IL-10表達均顯著高于治療前，IL-5、IL-13表達顯著低于治療前，說明兩組患兒治療均使得變應原特異性應答由Th2轉至Thl，促進Thl/Th2細胞平衡恢復正常；但觀察組患者治療后IL-4表達略有增加，而對照組顯著降低，說明細菌溶解產物膠囊調節Thl/Th2平衡的效果更優。本研究結果還顯示，治療后觀察組患兒的FVC、FEV1、PEF水平和靜態順應性顯著高于對照組，而其平均氣道壓、呼吸阻力、平臺壓均顯著低于對照組，觀察組患兒控顯率為77.27%，顯著高于對照組的55.81%，表明細菌溶解產物膠囊對于哮喘患兒氣道呼吸力學參數改善效果更優，可改善其呼吸功能，療效更佳。

綜上所述，細菌溶解產物膠囊治療哮喘急性發作患兒療效顯著，能夠明顯減輕患兒氣道炎癥反應、提高機體免疫水平，從而改善氣道呼吸力學參數。但本研究未對兩組患兒治療過程中不良反應情況進行統計，后續研究有待改進。

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Clinical Observation of Bacterial Lysates Capsules in the Treatment of Acute Attack of Asthma in Children

TANG Yuqi1，ZHAO Dehui2，SUN Weijia1，YANG Chunfu1（1.Dept.of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical School，Heilongjiang Qiqihar 161041，China；2.Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical School，Heilongjiang Qiqihar 161041，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy of Bacterial lysates capsule in the treatment of acute attack of asthma in children，and its effects on inflammatory factors and respiratory mechanics indexes.METHODS：A total of 87 children with acute attack of asthma in our hospital were divided into observation group（44 cases）and control group（43 cases）.Control group was given glucocorticoid Beclomethasone dipropionate aerosol 0.05 mg，tid；observation group was additionally given Bacterial lysates capsule 3.5 mg，qd，on the basis of control group.Both groups

120 days of treatment.Peripheral Th1/Th2 cell factor levels（IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-13），lung function indexes（FVC，FEV1，PEF），respiratory mechanics indexes（mean airway pressure，respiratory resistance，static compliance，measured plateau pressure）and clinical efficacies were observed in 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in Th1/Th2 cell factors，lung function indexes or respiratory mechanics indexes between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，the levels of IFN-γ，IL-2，IL-10，FVC，FEV1 and PEF were increased significantly，while the levels of IL-5 and IL-3 were decreased significantly；IL-4 level of control group was decreased significantly；the levels of IL-2，IL-4，IL-10，FVC，FEV1 and PEF in observation group were significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Mean airway pressure，respiratory resistance and measured plateau pressure of observation group were significantly lower than those of control group，while static compliance was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Response rate of clinical control in observation group was 77.27%，which was significantly higher than 55.81%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Bacterial lysates capsule shows significantly therapeutic efficacy for acute attack of asthma，relieves airway inflammation and improves the immunity level of the body so as to improve airway respiratory mechanics parameters.

Bacterial lysates capsule；Asthma；Inflammatory factors；Lung function；Respiratory mechanics

R725.6

A

1001-0408（2017）32-4537-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.20

＊副主任醫師。研究方向：小兒呼吸系統疾病。電話：0452-6881062。E-mail：tangy9q@sina.com

2017-01-18

2017-07-16）（編輯：黃 歡）