質子泵抑制劑對慢性阻塞性肺疾病患者肺炎發生風險的影響研究

董 健，劉珊珊

430100湖北省武漢市，華中科技大學附屬協和醫院江北分院(蔡甸區人民醫院)呼吸內科

質子泵抑制劑對慢性阻塞性肺疾病患者肺炎發生風險的影響研究

董 健，劉珊珊

430100湖北省武漢市，華中科技大學附屬協和醫院江北分院(蔡甸區人民醫院)呼吸內科

目的探討質子泵抑制劑(PPIs)對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺炎發生風險的影響。方法選取2005—2015年武漢市華中科技大學附屬協和醫院江北分院住院部、門診和急診收治的COPD患者39 019例，根據PPIs使用情況分為A組19 232例(未使用PPIs)與B組19 787例(使用PPIs)。兩組患者均予以常規治療和對癥治療。比較兩組患者臨床特征和肺炎發生率，并觀察使用不同類型PPIs、不同劑量PPIs的COPD患者肺炎發生情況。結果兩組患者性別、年齡、冠心病發生率、高血壓發生率、糖尿病發生率、心力衰竭發生率、慢性腎臟病發生率、慢性腸病發生率、吸煙史、飲酒史、糖皮質激素使用率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。B組患者肺炎發生率高于A組(P<0.05)。使用不同類型和不同劑量PPIs的COPD患者肺炎發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結論PPIs可能增加COPD患者肺炎發生風險，PPIs類型和使用劑量可能影響COPD患者肺炎發生風險，隨PPIs使用劑量增加，肺炎發生風險升高。

肺疾病，慢性阻塞性；肺炎；質子泵抑制劑

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見的慢性呼吸系統疾病，以氣流受限為特征，并伴有異常炎性反應。肺炎是COPD患者常見并發癥，會導致患者病情加重，增加患者病死率[1]。質子泵抑制劑(PPIs)是目前治療胃酸相關疾病(包括消化性潰瘍、侵蝕性食管炎、胃食管反流等)的常用藥物，其通過抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌而促進潰瘍愈合。但抑制胃酸分泌會使致病菌定植于胃內，胃內致病菌過度生長，且帶菌胃液反流會造成咽部致病菌定植，當發生誤吸時可能引發肺炎；此外，抑制胃酸分泌還可能降低呼吸道的非特異性免疫功能，從而引發肺炎[3]。也有研究表明，長期使用PPIs會增加社區獲得性肺炎的發生風險[4]。本研究旨在探討PPIs對COPD患者肺炎發生風險的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005—2015年武漢市華中科技大學附屬協和醫院江北分院住院部、門診和急診收治的COPD患者39 019例，均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》中的COPD診斷標準。排除標準：(1)合并自身免疫系統疾病、糖尿病酮癥酸中毒、支氣管哮喘者；(2)合并精神疾病者；(3)合并慢性肝、腎功能不全者；(4)病歷資料不完整或數據丟失者。根據PPIs使用情況將所有患者分為A組19 232例(未使用PPIs)與B組19 787例(使用PPIs)。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后均行胸部CT、心電圖、心臟彩超、痰培養及血常規檢查等，充分了解患者病情及藥物使用情況；根據患者病情予以無創呼吸機正壓通氣、持續低流量吸氧等，為保持氣道通暢需定期予以排痰護理，同時予以對癥治療(糖尿病飲食、去痰藥、抗菌藥物)，部分患者使用茶堿類藥物治療，少數患者使用抗膽堿能藥物及β-受體激動劑霧化吸入治療。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者臨床特征，包括性別、年齡、合并癥(冠心病、高血壓、糖尿病、心力衰竭、慢性腎臟病、慢性腸病)、吸煙史、飲酒史、糖皮質激素使用情況。每天吸煙>2支，吸煙時間>1年定義為吸煙；平均每周飲酒≥1次定義為飲酒。(2)比較兩組患者肺炎發生率，并觀察使用不同類型PPIs(奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑)、不同劑量PPIs(<0.5 mg/d、0.5～1.0 mg/d、>1.0 mg/d)的COPD患者肺炎發生情況。

1.4 肺炎診斷標準 (1)新近出現咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性痰，伴或不伴胸痛；(2)發熱；(3)肺實變體征和/或聞及濕啰音；(4)白細胞計數(WBC)>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；(5)胸部X線檢查示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。符合上述標準1～4項中任何1項加第5項，并排除肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸粒細胞浸潤癥及肺血管炎后診斷為肺炎。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較 兩組患者性別、年齡、冠心病發生率、高血壓發生率、糖尿病發生率、心力衰竭發生率、慢性腎臟病發生率、慢性腸病發生率、吸煙史、飲酒史、糖皮質激素使用率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者肺炎發生率比較 A組患者發生肺炎752例，發生率為3.9%；B組患者發生肺炎1 230例，肺炎發生率為6.2%。B組患者肺炎發生率高于A組，差異有統計學意義(χ2=107.567，P<0.05)。

2.3 使用不同類型PPIs的COPD患者肺炎發生率比較 使用奧美拉唑的COPD患者肺炎發生率為7.34%(366/4 986)，使用泮托拉唑的COPD患者肺炎發生率為7.32%(310/4 235)，使用埃索美拉唑的COPD患者肺炎發生率為5.56%(331/5 956)，使用蘭索拉唑的COPD患者肺炎發生率為5.41%(146/2 698)，使用雷貝拉唑的 COPD患者肺炎發生率為4.03%(77/1 912)。使用不同類型PPIs的COPD患者肺炎發生率比較，差異有統計學意義(χ2=15 311.562，P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：a為t值

2.4 使用不同劑量PPIs的COPD患者肺炎發生率比較 使用PPIs<0.5 mg/d的COPD患者肺炎發生率為4.35%(288/6 620)，使用PPIs0.5～1.0 mg/d的COPD患者肺炎發生率為6.54%(428/6 540)，使用PPIs>1.0 mg/d的COPD患者肺炎發生率為7.76%(514/6 627)。使用不同劑量PPIs的COPD患者肺炎發生率比較，差異有統計學意義(χ2=67.694，P<0.05)。

3 討論

COPD是一種具有氣流受限特征的慢性疾病，其發病機制尚未完全明確，主要臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸悶氣促等，會嚴重影響患者的生活質量。COPD合并肺炎患者的病情較重，病死率較高，會嚴重威脅患者的生命安全。PPIs主要用于預防應激性潰瘍等胃腸道疾病，其口服后會經肝細胞色素P450(CYP450)系統轉化為活性代謝產物(包括CYP2C19和CYP3A4)，進而抑制胃酸分泌[5-6]。目前，需長期用藥治療的慢性疾病患者常予以PPIs預防消化道疾病的發生，但長期使用PPIs可能增加肺炎的發生風險[7]。既往研究表明，與未使用PPIs的COPD患者相比，長期使用PPIs的COPD患者社區獲得性肺炎和難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉的發生率較高[8]；PPIs可能會增加肺炎的發生風險[9-10]。也有研究表明，PPIs與社區獲得性肺炎的發生無關[11]。

本研究結果顯示，兩組患者性別、年齡、冠心病發生率、高血壓發生率、糖尿病發生率、心力衰竭發生率、慢性腎臟病發生率、慢性腸病發生率、吸煙史、飲酒史、糖皮質激素使用率間無差異，B組患者肺炎發生率高于A組，提示PPIs可能增加COPD患者肺炎的發生風險，分析原因可能為PPIs可抑制呼吸道質子泵，導致致病菌定植于呼吸道和肺部，同時其還可降低殺傷細胞功能，從而減弱致病菌的清除能力[12-14]。既往研究表明，PPIs可能是COPD患者發生肺炎的影響因素[15]；PPIs會增加醫院獲得性或社區獲得性肺炎的發生風險[16-17]。本研究結果顯示，使用奧美拉唑的COPD患者肺炎發生率較高，其次為泮托拉唑；PPIs使用劑量>1.0 mg/d的COPD患者肺炎發生率較高，與既往研究結果一致[17]。

綜上所述，PPIs可能增加COPD患者肺炎發生風險，PPIs類型和使用劑量可能影響COPD患者肺炎發生風險，隨PPIs使用劑量增加，肺炎發生風險升高。但由于本研究未確定肺炎致病菌類型、未能排除其他藥物影響、未探討COPD患者病情嚴重程度對肺炎發生風險的影響，因此所得結果結論仍有待進一步證實。

作者貢獻：董健進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文，進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；劉珊珊進行數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，進行英文的修訂。

本文無利益沖突。

[1]JOHNSTONE J，NERENBERG K，LOEB M.Meta-analysis：proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31(11)：1165-1177.DOI：10.1111/j.1365-2036.2010.04284.x.

[2]FOHL A L，REGAL R E.Proton pump inhibitor-associated pneumonia：Not a breath of fresh air after all?[J].World J Gastrointest Pharmacol Ther，2011，2(3)：17-26.DOI：10.4292/wjgpt.v2.i3.17.

[3]ALTMAN K W，WALTONEN J D，TARJAN G，et al.Human lung mucous glands manifest evidence of the H+/K+-ATPase proton pump[J].Ann Otol Rhinol Laryngol，2007，116(3)：229-234.DOI：10.1177/000348940711600311.

[4]ZIELINSKI J，MACNEE W，WEDZICHA J，et al.Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure[J].Monaldi Arch Chest Dis，1997，52(1)：43-47.

[5]CORRALES-MEDINA V F，SERPA J，RUEDA A M，et al.Acute bacterial pneumonia is associated with the occurrence of acute coronary syndromes[J].Medicine(Baltimore)，2009，88(3)：154-159.DOI：10.1097/MD.0b013e3181a692f0.

[6]CORRALES-MEDINA V F，MUSHER D M，SHACHKINA S，et al.Acute pneumonia and the cardiovascular system[J].Lancet，2013，381(9865)：496-505.DOI：10.1016/S0140-6736(12)61266-5.

[7]EOM C S，JEON C Y，LIM J W，et al.Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia：a systematic review and meta-analysis[J].CMAJ，2011，183(3)：310-319.DOI：10.1503/cmaj.092129.

[8]FENG S，CLEARY Y，PARROTT N，et al.Evaluating a physiologically based pharmacokinetic model for prediction of omeprazole clearance and assessing ethnic sensitivity in CYP2C19 metabolic pathway[J].Eur J Clin Pharmacol，2015，71(5)：617-624.DOI：10.1007/s00228-015-1834-y.

[9]WANG Y，ZHANG H，MENG L，et al.Influence of CYP2C19 on the relationship between pharmacokinetics and intragastric pH of omeprazole administered by successive intravenous infusions in Chinese healthy volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol，2010，66(6)：563-569.DOI：10.1007/s00228-010-0821-6.

[10]FILION K B，CHATEAU D，TARGOWNIK L E，et al.Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia：replicated cohort studies with meta-analysis[J].Gut，2014，63(4)：552-558.DOI：10.1136/gutjnl-2013-304738.

[11]OGIELSKA M，LANOTTE P，LE BRUN C，et al.Emergence of community-acquired Clostridium difficile infection：the experience of a French hospital and review of the literature[J].Int J Infect Dis，2015，37：36-41.DOI：10.1016/j.ijid.2015.06.007.

[12]WILLIAMS C，MCCOLL K E.Review article：proton pump inhibitors and bacterial overgrowth[J].Aliment Pharmacol Ther，2006，23(1)：3-10.DOI：10.1111/j.1365-2036.2006.02707.x.

[13]CHEY W D，MODY R R，WU E Q，et al.Treatment patterns and symptom control in patients with GERD：US community-based survey[J].Curr Med Res Opin，2009，25(8)：1869-1878.DOI：10.1185/03007990903035745.

[14]LAMBERT A A，LAM J O，PAIK J J，et al.Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy：a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2015，10(6)：e0128004.DOI：10.1371/journal.pone.0128004.

[15]DUBLIN S，WALKER R L，JACKSON M L，et al.Use of proton pump inhibitors and H2 blockers and risk of pneumonia in older adults：a population-based case-control study[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19(8)：792-802.DOI：10.1002/pds.1978.

[16]KATZ M H.Failing the acid test：benefits of proton pump inhibitors may not justify the risks for many users[J].Arch Intern Med，2010，170(9)：747-748.DOI：10.1001/archinternmed.2010.64.

[17]HEIDELBAUGH J J，GOLDBERG K L，INADOMI J M.Overutilization of proton pump inhibitors：a review of cost-effectiveness and risk[corrected][J].Am J Gastroenterol，2009，2：S27-32.DOI：10.1038/ajg.2009.49.

2017-07-12；

2017-10-12)

(本文編輯：李潔晨)

ImpactofProtonPumpInhibitorsonRiskofPneumoniainPatientswithChronicObstructivePulmonaryDisease

DONGJian，LIUShan-shan

DepartmentofRespiratoryMedicine，JiangbeiBranchofXieheHospital，AffiliatedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnology(thePeople′sHospitalofCaidianDistrict)，Wuhan430100，China

LIUShan-shan，E-mail：15972129909@163.com

ObjectiveTo investigate the impact of proton pump inhibitors(PPIs)on risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsFrom 2005 to 2015，a total of 39 019 patients with COPD were selected in In-patient Department，Outpatient Clinic and Emergency Department of Jiangbei Branch of Xiehe Hospital，Affiliated to Huazhong University of Science and Technology，and they were divided into A group(did not use PPIs，n=19 232)and B group(used PPIs，n=19 787)according to the usage of PPIs.Patients of the two groups received conventional and symptomatic treatment.Clinical features and incidence of pneumonia were compared between the two groups，and incidence of pneumonia was observed in patients using different types of PPIs and different usage of PPIs.ResultsNo statistically significant differences of gender，age，incidence of coronary heart disease，hypertension，diabetes，heart failure，chronic kidney diseases or chronic bowel disease，smoking history，drinking history or utilization rate of glucocorticoids was found between the two groups(P>0.05).Incidence of pneumonia of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05).Have statisticall significant differences of pneumonia incidence in the patients with COPD different types and different usage of PPIs(P<0.05).ConclusionPPIs may increase the risk of pneumonia in patients with COPD，and types and usage of PPIs may affect the risk of pneumonia in patients with COPD；in patients with COPD，as the usage of PPIs increases，the risk of pneumonia increases.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Pneumonia；Proton pump inhibitors

通信作者：劉珊珊，E-mail：15972129909@163.com

R 563.9 R 563.1

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.10.014

董健，劉珊珊.質子泵抑制劑對慢性阻塞性肺疾病患者肺炎發生風險的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(10)：55-58.[www.syxnf.net]

DONG J，LIU S S.Impact of proton pump inhibitors on risk of pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(10)：55-58.