首診誤診為肺結核的肺隱球菌病26例臨床分析

楊澄清 杜榮輝 曹探賾 周萌 梅春林

·論著

首診誤診為肺結核的肺隱球菌病26例臨床分析

楊澄清 杜榮輝 曹探賾 周萌 梅春林

目的提高結核病專科醫生對肺隱球菌病的認識。方法回顧性分析武漢市肺科醫院(武漢市結核病防治所)2014年1月至2017年5月首診誤診為肺結核的26例肺隱球菌病的臨床特征、實驗室檢查、CT表現及臨床治療。結果26例患者中，男18例(69.2%)、女8例(30.8%)，年齡22～77歲、平均年齡(49.9±13.9)歲；11例(42.3%)為體檢發現肺部陰影無癥狀就診，15例(57.7%)因輕微咳嗽、胸悶或胸痛癥狀就診；白細胞計數除2例異常外均正常。20例為病理確診肺隱球菌病，6例為隱球菌莢膜抗原檢測陽性、經抗真菌治愈從而確診肺隱球菌病。16例(61.5%)檢測了血清隱球菌莢膜抗原，陽性檢出率100.0%(16/16)。胸部CT掃描顯示，單側肺受累18例，雙肺受累8例，僅2例上下肺野均受累；以肺外周分布(88.5%，23/26)、結節(88.5%，23/26)、多發結節(69.2%，18/26)、暈征(80.8%，21/26)及胸膜增厚(84.6%，22/26)為較常見的CT征象，少見的CT征象為孤立性結節(19.2%，5/26)、腫塊(15.4%，4/26))和實變(15.4%，4/26)；所有患者均未見淋巴結腫大和胸腔積液。本組患者經氟康唑抗真菌治療后均臨床治愈。結論肺隱球菌病臨床癥狀輕微，以男性、中老年多見；CT掃描以單側、單部位受累多見，具有肺外周分布、多發結節、暈征及胸膜增厚等特點，隱球菌莢膜抗原檢測肺隱球菌病特異性高，抗真菌治療后預后良好。

隱球菌病； 結核，肺； 體層攝影術, X線計算機； 實驗室技術和方法； 診斷, 鑒別； 疾病特征

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新生隱球菌(cryptococcus neoformans)或格特隱球菌(cryptococcus gattii)引起的急性、亞急性或慢性侵襲性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis，IPM)[1]。隱球菌感染常見于獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、器官移植和惡性腫瘤等免疫功能受損的患者，在免疫功能正常的患者中較少見[1]。然而近年來我國相關研究顯示，約70%的肺隱球菌病患者并無基礎疾病及免疫功能受損，臨床表現也無特異性；且由于我國為結核病高流行國家，導致肺隱球菌病極易誤診誤治[2-4]。現回顧性分析武漢市肺科醫院(武漢市結核病防治所)首診誤診為肺結核的26例肺隱球菌病患者的臨床資料及診治過程，以提高結核病專科醫生對肺隱球菌病的認識，提高鑒別診斷肺隱球菌病與肺結核的能力。

資料和方法

一、臨床資料

1.研究對象：回顧性收集武漢市肺科醫院2014年1月至2017年5月診斷為肺隱球菌病的26例患者的相關臨床資料，包括患者社會人口學基本信息(如性別、年齡等)、基礎疾病、臨床癥狀、實驗室檢查、CT檢查、組織病理學資料，以及治療及轉歸情況，并對相關資料進行統計學分析。所有患者均由外院首診誤診為肺結核后轉診至我院。

2.患者一般情況介紹：26例患者中，男18例、女8例，年齡22～77歲，平均年齡(49.9±13.9)歲。將患者按照是否具有免疫受損基礎疾病分為免疫受損患者和非免疫受損患者。免疫受損患者7例，男4例，女3例；年齡49～71歲，平均年齡(59.7±8.2)歲；3例無癥狀就診，4例以咳嗽首診；白細胞計數除1例稍低于正常值外均正常；7例血紅細胞沉降率(ESR)均高于正常值。非免疫受損患者19例，男14例，女5例；年齡22～77歲，平均年齡(46.3±13.5)歲；9例無癥狀就診，5例以咳嗽首診，3例以胸痛首診，2例以胸悶首診；白細胞計數除1例稍高于正常值外均正常；9例ESR正常，10例ESR高于正常值；10例患者γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays，IGRA)陽性。兩組患者間臨床資料差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具體見表1。

26例肺隱球菌病患者HIV檢測均陰性；7例并發免疫功能受損的基礎疾病[2]，其中5例為糖尿病患者，1例為類風濕性關節炎使用糖皮質激素治療中，1例為乙型病毒性肝炎并發肝硬化、肝癌術后患者；其余19例均無基礎疾病且T細胞亞群檢測正常。患者首診時病程在1～90 d，其中11例為健康體檢時發現肺部陰影無癥狀就診，其余均伴有輕微咳嗽、胸悶或胸痛等癥狀。除1例患者鄰居家飼養鴿子外，其余均無禽類及其分泌物接觸史。呼吸系統體格檢查均無陽性體征。

二、研究方法

1.肺隱球菌病的診斷與治療標準：26例肺隱球菌病患者符合《肺真菌病診斷和治療專家共識》[5]制定的確診或臨床診斷病例標準。治療標準[5]：(1)免疫功能正常患者中無癥狀者給予醫學觀察或頓服氟康唑(200～400 mg/d)3～6個月，輕中度癥狀者給予頓服氟康唑(200～400 mg/d)6～12個月，重癥者給予兩性霉素B(0.5～0.8 mg·kg-1·d-1，1次/d，靜脈滴注)+5-氟胞嘧啶(37.5 mg/次，1次/6 h，口服)；熱退或培養陰轉后改氟康唑200 mg/d口服，可持續24個月。(2)免疫功能受損患者(HIV感染者或AIDS患者或其他免疫抑制者)中，輕中度癥狀者給予氟康唑口服(200～400 mg/d)，12～24個月；重癥者誘導期給予兩性霉素B(劑量、用法同上)+5-氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1，4次/d，口服)2周，鞏固期為頓服氟康唑(400 mg/d)連用20周，以后加強期改為頓服氟康唑200～400 mg/d，終生維持。

表1 免疫受損和非免疫受損患者的臨床資料情況

注括號內數值為“比率(%)”，括號外數值為患者例數；“-”為免疫受損和非免疫受損患者的Fisher精確概率法檢驗；WBC：白細胞計數，M:單核細胞計數；EOS：嗜酸性粒細胞計數；ESR：血紅細胞沉降率；IGRA：γ-干擾素釋放試驗

2.CT圖像分析：所有患者均進行了胸部高分辨率CT(HRCT)掃描。圖像由2名副主任醫師以上職稱的放射科專家閱片，記錄病變的部位、形態、數目、大小及細微影像學征象。影像學分布定義[6]：上、下肺野以肺門為界；肺外周以胸膜下外1/3范圍為界。直徑≤3 cm的類圓形或橢圓形病灶定義為結節；直徑>3 cm的類圓形或橢圓形病灶定義為腫塊。

3.組織標本檢測處理流程：(1)CT引導下經皮肺穿刺活檢：穿刺標本現場組織印片細胞學檢查，送檢細胞學，然后送病理科制作病理標本，常規行HE染色、過碘酸-雪夫染色(periodic acid schiff reaction，PAS)、六胺銀染色，以及萋-尼(Ziehl-Neelsen，Z-N)抗酸染色檢查；穿刺后的活檢槍經生理鹽水沖洗后的穿刺液常規送檢抗酸染色、真菌涂片、真菌培養、普通細菌培養，以及結核分枝桿菌培養。(2)手術標本送檢：病理科常規行HE、PAS、六胺銀及抗酸染色檢查。

4.臨床治愈標準：經治療后臨床癥狀完全緩解，CT復查提示肺部病灶完全吸收或僅遺留纖維化病灶，界定為臨床治愈。

三、統計學分析

結 果

一、CT檢查結果

胸部CT掃描顯示，26例患者中，單側肺受累18例(左肺13例，右肺5例)，雙肺受累8例；局限于上肺11例，局限于下肺13例，2例上下肺均受累；具有肺外周分布(23例)、胸膜增厚(22例)、暈癥(21例)、多發結節(18例)、空洞或空泡(14例)等特點。所有患者均未見淋巴結腫大和胸腔積液。CT表現與免疫受損無相關性，兩組比較差異無統計學意義(P值均>0.05)，見表2及圖1～5。

二、確診過程

19例患者在CT引導下經皮肺穿刺活檢，且組織標本經特殊染色證實為肺隱球菌病(圖6)，其中10例同時經血清乳膠凝集法(latex agglutination test,LA)檢測血清隱球菌莢膜多糖抗原均呈陽性，陽性檢出率100.0%；3例穿刺液培養隱球菌陽性，藥物敏感性試驗結果均對氟康唑等抗真菌藥物敏感。1例行外科胸腔鏡肺結節楔形切除術，術后病理檢查證實為肺隱球菌病。6例無病理學證據患者均經血清乳膠凝集法檢測隱球菌夾膜多糖抗原呈陽性。

表2 免疫受損和非免疫受損患者影像學表現

注括號外數值為“患者例數”，括號內數值為“比率(%)”；統計學檢驗采用Fisher精確概率法

圖1，2 患者，男，41歲。胸部CT左心房層面，圖1為肺窗，顯示右下肺胸膜下多發結節影伴暈征；圖2為縱隔窗，顯示結節內有空泡征，伴胸膜增厚 圖3 患者，男，37歲。胸部CT主動脈弓層面，肺窗顯示左上肺胸膜下多發結節伴暈征 圖4～6 患者，男，38歲。胸部CT左心房層面，圖4為肺窗，顯示右下肺胸膜下多發結節伴空洞形成；圖5為氟康唑治療3個月后CT復查，顯示病灶明顯吸收，空洞閉合。圖6 為活檢病理檢查(HE ×100)，顯示肺組織內有大小不等的結節，結節由上皮樣細胞、組織細胞、散在多核巨細胞構成，組織細胞和多核巨細胞胞漿內見較多真菌孢子，細胞呈圓形，細胞壁可見折光，與周圍組織有空暈。另行特殊染色：萋-尼抗酸染色(-)、PAS(+)、六胺銀染色(+)，病理診斷為新型隱球菌感染。圖1～6所示患者均為肺隱球菌病

三、治療與轉歸

所有患者均給予口服氟康唑藥物治療(200 mg/d，首劑400 mg/d，1次/d)。非免疫受損患者與免疫受損患者療程分別為6個月和12個月。經采用氟康唑行抗真菌治療后CT復查，均表現為肺部病灶明顯或完全吸收，說明療程結束時所有患者均達到臨床治愈。治療過程中僅3例出現一過性氨基轉移酶升高，經保肝護肝治療好轉，未停用抗真菌藥物。

討 論

近年來，全球肺隱球菌病每年新發患者數為100萬例[1]，主要與HIV感染有關。然而肺隱球菌病在非HIV感染患者中的報道越來越多，且在我國肺真菌病致病菌中排第3位，僅次于肺曲霉菌病及肺念珠菌病[3]。據報道由于肺隱球菌病的臨床及影像表現均無明顯特異性，常被誤診為肺炎、肺結核、肺癌等疾病，王麗芳等[7]報道的65例肺隱球菌病中12例誤診為肺結核。由于我國為結核病高流行國家，探討肺隱球菌病的臨床特征并分析誤診為肺結核的原因，有利于提高對肺隱球菌病與肺結核的診斷與鑒別診斷能力。

一、肺隱球菌病的臨床表現

肺隱球菌病臨床表現較輕，缺乏特異性，以咳嗽、咳痰多見[8]。主要發病人群為成年人，多數在40～50歲，男女比例2.26∶1，多無鳥類、禽類接觸史，大多數因體檢發現或癥狀輕微，呼吸系統體格檢查多無異常。一些文獻顯示，我國大多數肺隱球菌病患者并無基礎疾病和免疫功能低下等因素[2-3]。本研究結果顯示：收治我院的肺隱球菌病患者也以非免疫功能受損為主(73.1%)，男女比例2.25∶1，高達46.2%的患者為體檢發現胸片異常就診，其余患者也僅表現輕微的咳嗽、胸悶等癥狀，呼吸系統體格檢查均無異常，與上述文獻報道相一致。另外，有文獻報道，肺隱球菌病并發免疫受損患者以發熱較多，而非免疫受損患者臨床癥狀輕微[9]，而本研究顯示兩者臨床表現并無差異，可能與患者例數較少有關。

二、實驗室檢查

肺隱球菌病常規實驗室檢查(如白細胞計數和ESR)并無明顯特異性[2,7-8]。本研究中，26例患者僅1例白細胞計數稍高于正常值，1例稍低于正常值，其余白細胞計數多正常，有利于與普通細菌性肺炎相鑒別；而免疫受損患者和非免疫受損患者的白細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞計數差異均無統計學意義。17例(65.4%)患者的ESR均高于15 mm/1 h，且全部免疫受損患者(7例)的ESR均高于正常值，其ESR均值也高于非免疫受損患者，但差異無統計學意義。有10例患者IGRA陽性，且均為非免疫受損患者，易誤診為肺結核。雖然常規實驗室檢查對肺隱球菌病患者的特異度和敏感度均不高[2,7-8]，但血清乳膠凝集法對肺隱球菌病具有非常高的診斷價值，有文獻報道該方法的敏感度為91.1%～100.0%，特異度為96.0%～100.0%[10]。在本研究中共16例經血清乳膠凝集法檢測肺隱球菌夾膜抗原陽性，其中包含6例未經病理學證實的患者，經夾膜抗原檢測陽性、抗真菌治療吸收有效而確診，與上述文獻相符，證實了血清乳膠凝集法對肺隱球菌病的診斷價值。另外，經皮肺穿刺活檢病理診斷對肺隱球菌病具有確診價值，但經皮肺穿刺后的穿刺液行血清乳膠凝集法檢測是否具有比血樣檢測更高的診斷價值有待進一步研究。

三、影像學表現

肺隱球菌病的影像學多表現為多樣性，缺乏特異性，以單發或多發肺結節-腫塊為主要表現[11]；有學者從影像學診斷實際工作出發建議分為：孤立性病灶型、多發結節-腫塊型、實變型、混合型[11]。孔迅等[6]認為，胸部CT掃描提示肺外周及下肺分布為主的伴有暈征、空洞及支氣管氣相的影像改變對肺隱球菌病的診斷有一定的提示作用；國內大樣本的臨床回顧性研究也顯示，肺隱球菌病的影像學特點主要表現為結節腫塊型和浸潤實變型，伴隨征象中以暈征及近端支氣管充氣征最為多見，病灶以肺外周及右肺下葉多見，有提示診斷意義[8]。本組患者影像學特點具有肺外周分布優勢，多表現為結節，且以多發結節表現為主，暈征及胸膜增厚為較常見的細微影像學征象；少見影像征象為孤立性結節、腫塊和實變性結節；所有患者均未見淋巴結腫大和胸腔積液。免疫受損患者與非免疫受損患者在影像學上的差異無統計學意義，筆者認為具有肺外周及胸膜下分布為主的結節或腫塊或實變性結節，伴暈征及胸膜增厚或空洞對肺隱球菌病有提示診斷作用。

四、誤診原因分析

我院曾為結核病專科醫院，26例肺隱球菌病患者均為綜合性醫院行胸部X線攝影或胸部CT掃描后首診為疑似肺結核后轉診至我院。分析誤診為肺結核原因有以下幾個方面：(1)對肺隱球菌病的影像學認識不足。由于本研究患者多以多發結節為主要表現，病灶表現為多灶性，形態上多表現為肉芽腫樣改變，所以易誤診為肺結核。在2014年前我院很少診斷肺隱球菌病患者，隨著經皮肺穿刺活檢及對影像學特點和文獻的分析學習，近幾年診斷肺隱球菌病的患者明顯增多，大部分經影像學診斷提示后再經皮肺穿刺活檢明確診斷，進一步說明肺隱球菌病具有自身的影像學特點，對肺隱球菌病的影像學特點的了解有助于減少誤診漏診。(2)既往觀點認為，隱球菌感染常見于免疫功能受損的患者，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植和惡性腫瘤患者中，在免疫功能正常的患者中少見，故對于無免疫受損的患者忽視了肺隱球菌病的鑒別診斷。(3)我國為結核病高流行國家，結核感染率高，肺部感染性疾病經抗感染治療效果欠佳后易首先誤診為肺結核；且IGRA診斷活動性肺結核臨床價值有限，本研究非免疫受損患者IGRA的陽性率高達52.6%，如未能結合肺隱球菌病影像學提示，極易誤診為肺結核。(4)血清乳膠凝集法普及不夠。經調查，因試劑成本為100元左右，武漢市大部分醫院因檢測費用昂貴等原因均未開展此項檢測，而經皮肺穿刺活檢開展者也是參差不齊，所以很多肺隱球菌病患者均未得到確診，容易誤診為其他疾病。建議當臨床不能確診、診斷性治療效果不佳時，應轉至檢測能力水平高的專科醫院以明確診斷。

五、臨床治療

2010年美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)對于非免疫抑制中、輕癥原發性肺隱球菌病患者推薦口服氟康唑(400 mg/次，1次/d)6～12個月[12]。國內專家共識認為，對于免疫功能正常的患者中無癥狀者建議醫學觀察或口服氟康唑(200～400 mg/次，1次/d)3～6個月；對于伴有輕、中度癥狀的患者建議口服氟康唑(200～400 mg/次，1次/d)6～12個月，或伊曲康唑(200～400 mg/次，1次/d)6～12個月，不能耐受口服者可應用兩性霉素B[5]。本組患者均給予口服氟康唑(200 mg/次，首劑400 mg/次，1次/d)治療，無基礎疾病患者療程6個月，有基礎疾病患者療程12個月，除1例行胸腔鏡病灶切除手術取病理診斷外，其余均無需手術，且氟康唑劑量并未達到IDSA所推薦的400 mg/d。所有患者均臨床治愈，預后良好。

總之肺隱球菌病臨床癥狀輕微，常因常規體檢時發現，易誤診為肺結核。影像學表現多為肺外周分布為主的多發結節，以及伴暈征和胸膜增厚，具有上述征象則有提示診斷作用。本組患者臨床診治結果顯示，隱球菌莢膜抗原檢測肺隱球菌病特異性高，氟康唑治療效果良好。

[1] Chang CC，Sorrell TC,Chen SC. Pulmonary cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med，2015，36(5):681-691.

[2] 王葆青,張含之, 范壁君,等. 中國大陸地區肺隱球菌病臨床表現的Meta分析. 中國臨床醫學,2013,20(3):351-354.

[3] 劉又寧,余丹陽,孫鐵英,等. 中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調查. 中華結核和呼吸雜志,2011,34(2):86-90.

[4] 趙澤鋼,周新華,呂巖,等. 表現為孤立結節的原發性肺隱球菌病CT診斷及鑒別.中國防癆雜志,2016,38(5):358-363.

[5] 中華醫學會呼吸病學分會感染學組，中華結核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識.中華結核和呼吸雜志，2007，30(11)：821-834.

[6] 孔迅，高莉，王霄英. HIV陰性肺隱球菌病CT表現. 中國醫學影像學雜志，2012，20(3)：173-176.

[7] 王麗芳,施毅,丁媛,等.肺隱球菌病65例回顧分析.中華結核和呼吸雜志，2014，37(10)：764-768.

[8] 蘭長青,翁恒,李紅艷,等.肺隱球菌病117例回顧分析.中華結核和呼吸雜志，2016，39(11)：862-865.

[9] 范碧君,王葆青,張含之,等. 不同免疫狀態肺隱球菌病臨床特點分析.中國真菌學雜志,2013,8(4):193-197.

[10] 中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會.感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識.中華結核和呼吸雜志，2017，40(4)：243-257.

[11] 于紅,劉士遠,李惠民,等. 肺部隱球菌病影像學. 中國醫學計算機成像雜志, 2010,16(5):389-394.

[12] Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al．Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease：2010 update by the infectious diseases society of america．Clin Infect Dis,2010, 50(3)：291-322.

2017-05-31)

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Clinicalanalysisof26casesofpulmonarycryptococcosismisdiagnosedaspulmonarytuberculosisinthefirstconsultation

YANGCheng-qing，DURong-hui，CAOTan-ze，ZHOUMeng，MEIChun-lin.

DepartmentofRespiratoryMedicine,WuhanPulmonaryHospital,WuhanInstituteforTuberculosisControl,Wuhan430030,China

DURong-hui,Email:bluesearh006@sina.com

ObjectiveTo raise the awareness of pulmonary cryptococcosis (PC) among tuberculosis specia-lists.MethodsFrom January 2014 to May 2017, there were 26 cases of PC misdiagnosed and referred to Wuhan Pulmonary Hospital (Wuhan Institute for Tuberculosis Control). The clinical features，laboratory examinations，chest CT images and treatment of these 26 cases PC were retrospectively analyzed．ResultsThe patients consisted of 18 (69.2%) males and 8 (30.8%) females，with a mean age of (49.9±13.9) years (range，22 to 77). Eleven (42.3%) cases presented with CT image abnormality, but with no clinical symptoms and 15 (57.7%) cases presented with a mild cough, chest tightness or chest pain. White blood cell counts were normal except for 2 cases. Twenty cases were confirmed as PC by pathology，and 6 cases were confirmed as PC through cryptococcal capsular antigen test positive, and the fact that they were cured with antifungal therapy. A total of 16 cases were tested with serum cryptococcal capsular antigen, with a positive rate of 100.0%. Chest CT showed that unilateral lung involvement in 18 cases, and bilateral lung involvement in 8 cases. Only 2 cases were with both upper and lower lung involvement. The common CT imaging features of the PC included peri-pheral pulmonary distribution was 88.5% (23/26), and the existence of pulmonary nodule was 88.5% (23/26), including 69.2% (18/26) with multiple nodule，halo sign 80.8% (21/26) and pleural thickening 84.6% (22/26). Rare imaging signs were solitary nodules 19.2% (5/26), masses 15.4% (4/26), and consolidation 15.4% (4/26). No lymph node enlargement and pleural effusion were found in all cases. All patients were clinically cured with fluconazole.ConclusionThe clinical symptoms of PC were mild and more common in middle-aged and older males. The imaging of PC was mostly in unilateral and single part involvement, with more peripheral pulmonary distribution and the imaging features were the multiple nodules with the halo sign and the pleural thickening. High specificity of the diagnosis of PC was found by a cryptococcal capsular antigen test. After treatment with antifungal therapy, the prognosis of PC is good.

Cryptococcosis; Tuberculosis, pulmonary; Tomography, X-Ray computed； Laboratory techniques and procedures; Diagnosis, differential; Disease attributes

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.009

430030 武漢市肺科醫院 武漢市結核病防治所呼吸內科

杜榮輝，Email：bluesearh006@sina.com