碳青霉烯類藥物聯合用藥治療廣泛耐藥肺炎克雷伯菌的研究進展

曹 玲(CAO Ling), 肖 斌(XIAO Bin)，陳麗丹(CHEN Li-dan)，李林海(LI Lin-hai)

(廣州軍區廣州總醫院，廣東 廣州 510010)

·綜述·

碳青霉烯類藥物聯合用藥治療廣泛耐藥肺炎克雷伯菌的研究進展

曹 玲(CAO Ling), 肖 斌(XIAO Bin)，陳麗丹(CHEN Li-dan)，李林海(LI Lin-hai)

(廣州軍區廣州總醫院，廣東 廣州 510010)

近十年來，廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)肺炎克雷伯菌的出現給全世界健康衛生帶來嚴峻挑戰。碳青霉烯類藥物的廣泛應用使碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae, CRKP)開始出現并廣泛傳播，也是導致廣泛耐藥肺炎克雷伯菌(XDR-KP)出現的重要原因[1]。近年來，希臘、意大利、美國等地相繼出現CRKP流行的報道。CRKP感染28 d致死率高達40%[2]，相關研究[3]表明，碳青霉烯類藥物聯合其他抗菌藥物治療CRKP感染與單獨使用碳青霉烯類藥物治療相比，聯合治療能夠顯著改善患者預后。目前，關于聯合用藥治療CRKP的研究很多，但是，CRKP的分型及體外藥敏結果均可以影響聯合用藥的治療效果。本文對以碳青霉烯類藥物為基礎聯合其他抗菌藥物治療CRKP感染的相關研究進行了綜述，為臨床上不同類別的CRKP菌株感染個性化的治療方案提供支持依據。

1 XDR-KP

XDR-KP 指對常用抗菌藥物幾乎全部耐藥，僅對多粘菌素和替加環素敏感的肺炎克雷伯菌。XDR-KP出現的重要原因是由于碳青霉烯類藥物濫用導致越來越多CRKP的出現。CRKP產生的重要分子機制是產碳青霉烯酶，而碳青霉烯酶是一種可以水解包括碳青霉烯類抗生素的β-內酰胺酶。Ambler分子分類法根據氨基酸序列的不同將β-內酰胺酶分為A、B、C和D類；A類為絲氨酸酶類，包括廣泛流行的KPC及偶見的GES、NMC-A 、IMI和SME等；B類為金屬β- 內酰胺酶類，主要有IPM、VIM、NDM等；D類為苯唑西林酶，主要有OXA-48和OXA-181等。A、B和D類均具有水解碳青霉烯類藥物的活性，被稱為碳青霉烯酶。

Mackenzie等[4]首次于1996年報道CRKP，隨后陸續在美國、英國、雅典、中國等地發現CRKP[5]。碳青霉烯酶可以水解青霉素、頭孢菌素、氨曲南和碳青霉烯類等多種抗生素，碳青霉烯酶的產生是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥的主要機制。碳青霉烯酶的相關耐藥基因主要位于質粒和轉座子上，很容易在人群中引起水平傳播，因此，控制攜帶碳青霉烯酶CRKP的傳播和蔓延較為困難。目前，美國、中國、意大利、波蘭、希臘、以色列、巴西、阿根廷、哥倫比亞等地區均相繼報道了CRKP的暴發流行[6-8]。文獻[8]報道使用單一抗菌藥物治療產碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的成功率很低，而使用碳青霉烯類聯合其他抗菌藥物的治療方案具有更高的成功率。

2 碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類藥物為一組具有特定分子結構的β-內酰胺類抗生素，對β-內酰胺酶穩定，對革蘭陰性菌的殺菌活性優于頭孢菌素類抗生素，尤其是對產廣譜β-內酰胺酶和產頭孢菌素酶的多重耐藥菌均具有殺菌作用。碳青霉烯類藥物主要通過抑制細菌細胞壁粘肽的合成破壞細胞壁的結構，細胞壁缺損膨脹使細菌胞漿滲透壓改變而致細胞溶解，從而殺滅細菌。碳青霉烯類藥物對大多數β-內酰胺酶(包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強的穩定性。因此，碳青霉烯類藥物被認為是治療多重耐藥革蘭陰性菌的最后一道防線[4]。

目前，已經上市的碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南；美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批準可以應用于臨床的有亞胺培南、美羅培南、厄他培南及多尼培南。亞胺培南和美羅培南的殺菌曲線有一定的重疊，對于不產β-內酰胺酶的肺炎克雷伯菌有99.9%的殺菌效應[9]。臨床上碳青霉烯類藥物主要用于治療重癥感染，包括醫院獲得性肺炎、血流感染、腹膜炎、中性粒細胞減少的發熱患者及多重耐藥菌感染。目前，全球各地均已經發現對碳青霉烯類藥物耐藥的肺炎克雷伯菌。2005—2014 年我國CRKP總分離率為9.4%，肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南的耐藥率分別為7.9%、8.8% 和11.0%。十年間肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率呈上升趨勢，尤以2009 年后上升較快；亞胺培南耐藥率從2005 年的2.9% 上升至2014年的10.5%，美羅培南耐藥率從2005年的2.8%上升至2014 年的13.4%[10]。肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物耐藥率逐年上升的趨勢給臨床抗感染治療帶來了嚴峻挑戰。

3 碳青霉烯類藥物聯合多粘菌素

多粘菌素是一類陽離子多肽類抗生素，可與革蘭陰性菌細胞膜上脂多糖的脂質A特異性結合，使細胞膜裂解而導致菌體死亡[11]。多粘菌素由于腎毒性及神經毒性較強，常用作獸藥，但近年來由于多重耐藥菌的出現，已經作為多重耐藥革蘭陰性菌的最后一道防線，進入臨床用藥的行列[12]。多粘菌素B和粘菌素是現今市場上批準可用于人體內抗感染的兩種多粘菌素類抗生素。單獨使用多粘菌素治療CRKP療效較差(14%)，但聯合其他藥物使用時療效可明顯增強(73%)[13]。為提高臨床治療效果，常將多粘菌素與其他藥物聯合使用，多粘菌素和碳青霉烯類聯合用藥是臨床上最常用的治療方案之一。

3.1 體外試驗 一項回顧性研究[12]發現，多粘菌素和碳青霉烯類藥物聯合使用治療CRKP時總協同率高達44%；多粘菌素B的協同率為64%，而粘菌素的協同率為40%，多粘菌素B有更好的協同效應；同時，多尼培南的協同率高于亞胺培南和美羅培南，但差異無統計學意義。Hong等[14]從耐藥機制的角度，采用時間殺菌試驗研究粘菌素(MIC= 2.5 μg/mL)聯合厄他培南(MIC=2 μg/mL)、多尼培南(MIC=8 μg/mL) 對CRKP的體外抗菌效果，將24 h后菌落數下降>2 log10CFU/mL定義為有協同作用，結果表明粘菌素聯合多尼培南、粘菌素聯合厄他培南對攜帶產KPC-2型碳青霉烯酶的ST258 CRKP菌株的協同作用率分別為50%、42%，且協同作用率與ompK35和ompK36孔蛋白的表達相關(R2=0.80)。CRKP菌株耐藥的分子機制可以影響藥物的療效，臨床可以根據CRKP菌株碳青霉烯酶的類型及藥敏結果選擇合適治療方案。Laishram 等[15]通過棋盤法和時間殺菌試驗發現美羅培南聯合粘菌素治療CRKP有良好的協同效應，治療產OXA-48的CRKP較產NDM的CRKP有更好的協同效果。另外，多尼培南(6 μg/mL)聯合多粘菌素類藥物治療CRKP也具有殺菌及協同效應，多尼培南聯合多粘菌素B治療4株產KPC-3的CRKP有100%的協同效應，且聯合治療48 h后對3/4的CRKP菌株仍有殺菌作用；而單獨使用多粘菌素B、粘菌素治療24 h后即不再具有殺菌效應[16]。

3.2 體內試驗 Toledo等[17]通過建立產KPC-2型碳青霉烯酶的CRKP感染小鼠模型，研究聯合用藥的治療效果，結果顯示，多粘菌素B(MIC=0.5 μg/mL)聯合替加環素(MIC =1 μg/mL)、美羅培南(MIC =32 μg/mL)治療的小鼠存活率(均為100%)高于單藥治療組(替加環素、美羅培南單藥治療時存活率均為40%)及安慰劑組(存活率為20%)。一項針對41例CRKP血流感染患者聯合用藥的臨床回顧性研究顯示，聯合用藥治療患者28 d病死率為13.3%，低于單藥治療患者的病死率(57.8%)，其中最常用的聯合治療方案為碳青霉烯類藥物(MIC≥4 μg/mL)聯合多粘菌素類(5例， MIC≤0.25～0.5 μg/ mL)或替加環素(3例，MIC≤0.25～1 μg/ mL)[18]。盡管單獨使用多粘菌素類抗生素也表現出一定的殺菌活性，但是治療過程中很容易產生耐藥性[16]，聯合用藥的治療方案一方面可以加強抗菌活性，另一方面可以延緩多粘菌素類抗生素出現耐藥的時間。

4 碳青霉烯類藥物聯合替加環素

替加環素是一種甘氨酰環素類抗生素，其結構與四環素類藥物相似。替加環素主要通過結合30S核糖體亞基和抑制細菌蛋白質的合成發揮抑菌作用，對兩種主要的細菌耐藥機制(外排泵和核糖體保護)具有較好的免疫作用。美國FDA批準替加環素治療皮膚感染、軟組織感染、社區獲得性肺炎及成人腹腔內感染。國內專家推薦使用替加環素聯合碳青霉烯類藥物治療多重耐藥的肺炎克雷伯菌。

4.1 體外試驗 Pournaras等[19]通過體外殺菌試驗研究單獨使用替加環素(MIC：0.25～4 μg/mL)、粘菌素(MIC：0.5～1 μg/mL)、美羅培南(MIC:2～16 μg/mL)和替加環素聯合粘菌素、美羅培南對8株產KPC-2型碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌(4株肺炎克雷伯菌，2株大腸埃希菌，陰溝腸桿菌和黏質沙雷菌各1株)的殺菌作用，結果顯示單獨使用替加環素、粘菌素和美羅培南對4株CRKP菌株的殺菌活性較弱，替加環素聯合美羅培南對4株CRKP菌株殺菌作用較弱，而替加環素聯合粘菌素對8株腸桿菌科細菌有較強的殺菌效應和協同抑菌作用。Lim等[20]通過時間殺菌試驗研究聯合用藥治療8株產碳青霉烯酶(6株產NDM-1和2株產OXA-181)CRKP感染的效果，并用體外中空纖維感染模型(hollow-fiber infection model，HFIM)與藥代動力學試驗研究替加環素(MIC：1～4 μg/mL)聯合美羅培南(MIC≥4 μg/mL)的治療方案治療2株產碳青霉烯酶(產NDM-1和產OXA-181各1株)CRKP感染，結果表明替加環素聯合美羅培南僅對產NDM-1型碳青霉烯酶的CRKP具有殺菌效應(菌落數降低>90%)，對產OXA-181型碳青霉烯酶的CRKP無效。另有體外試驗研究[21]發現，替加環素聯合亞胺培南有一定的協同殺菌效應。

4.2 體內試驗 Michail等[22]通過建立CRKP感染的小鼠模型研究體內聯合用藥治療方案的效果，單獨使用替加環素(MIC=2 μg/mL)、美羅培南(MIC:1～4 μg/mL)治療CRKP感染的小鼠病死率與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)，但替加環素聯合美羅培南治療CRKP感染的小鼠時拮抗率為50%。另有3例臨床病例進一步證實替加環素聯合碳青霉烯類藥物成功治療產KPC型碳青霉烯酶CRKP血流感染患者[19]。體外試驗中替加環素聯合美羅培南表現出一定的協同效應[19]，但在臨床治療過程中此聯合治療方案的效果并不盡如人意[23]。但是，臨床中也有替加環素聯合碳青霉烯類藥物成功治療CRKP感染的案例，可能主要是替加環素起到抗菌活性作用，碳青霉烯類藥物的協同效應尚未確定[24]，所以臨床上應主要根據藥敏試驗結果選擇治療CRKP感染的具體方案。

5 碳青霉烯類藥物聯合磷霉素

磷霉素是一種廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的早期合成達到殺菌效果。磷霉素對革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌和腸球菌)和革蘭陰性菌(銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌)均具有較高抑菌活性。磷霉素與β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等多種抗菌藥物聯合均有一定的協同效應[25]。磷霉素鈣口服吸收差，主要用于腸道感染；靜脈用藥主要用來治療肺部感染、腹膜炎、血流感染及骨髓炎等較重感染。然而，磷霉素的耐藥基因位于質粒上，容易發生攜帶及傳播流行[26]，且單一使用磷霉素治療時容易產生磷霉素耐藥，故推薦與其他藥物聯合使用。

5.1 體外試驗 Evren等[27]研究磷霉素聯合用藥對12株產OXA-48型碳青霉烯酶CRKP的體外抗菌活性。磷霉素(MIC≥64 μg/mL)聯合亞胺培南、美羅培南、替加環素的協同作用率分別為42%、33%、33%，說明磷霉素聯合碳青霉烯類藥物治療CRKP感染有協同抗菌作用，三者之間協同抗菌性并無統計學差異。磷霉素(MIC:16～1 024 μg/mL)聯合美羅培南(MIC:1～512 μg/mL)治療18株產KPC-2碳青霉烯酶CRKP感染的協同作用率為64.7%，聯合用藥與單獨使用磷霉素或美羅培南相比效果更好(均P<0.05)[28]。另有文獻[29]報道，磷霉素聯合多尼培南對血流感染分離的5株CRKP具有100%的體外協同作用率。

5.2 體內試驗 磷霉素與碳青霉烯類藥物聯合用藥的體內試驗并不多，僅有臨床研究表明磷霉素對CRKP感染導致的下尿路感染有較好的療效[30]。今后可重點關注臨床回顧性分析研究，同時可應用小鼠感染模型研究聯合用藥的效果。

6 兩種碳青霉烯類藥物聯合用藥

厄他培南是一種新型的碳青霉烯類抗生素，通過與青霉素結合蛋白(PBP)結合，干擾細菌細胞壁的合成，導致細菌生長繁殖受抑制，少數可出現細胞溶解。厄他培南聯合其他碳青霉烯類藥物(ertapenem-containing double-carbapenem therapy ，ECDCT)治療CRKP感染是聯合用藥的一個新方向。研究[31]表明，厄他培南與多尼培南相比更容易被碳青霉烯酶水解，碳青霉烯酶在與厄他培南相互作用過程中被大量消耗，使得其他碳青霉烯類藥物可以直接作用于CRKP，從而增強殺菌效果。但是，目前ECDCT在機體的具體作用機制仍不明確，有待進一步的深入研究。

6.1 體外試驗 Oliva等[32]研究厄他培南(MICs 50/90=256/256 μg/mL)聯合美羅培南(MICs 50/90= 256/512 μg/mL)對產KPC-3型CRKP的體外殺菌活性，采用棋盤法發現聯合治療的協同率為78.6%，殺菌曲線顯示協同率為85.7%。Bulik等[33]利用體外殺菌時間曲線發現多尼培南(MIC=4 μg/mL)和厄他培南(MIC=64 μg/mL)聯合用藥治療產KPC-2型CRKP感染時可以維持16 h的殺菌效果，殺菌時間較單獨使用多尼培南或厄他培南(6 h)明顯延長。

6.2 體內試驗 Bulik等[33]研究多尼培南(MIC：4 μg/mL)聯合厄他培南(MIC：64 μg/mL)在產KPC-2型CRKP小鼠感染模型中的治療效果，聯合治療后細菌攜帶量顯著下降(0.90+0.13 log CFU/mL)，且與單獨使用多尼培南治療(0.47+0.16 log CFU/mL)相比差異有統計學意義(P<0.008)。一項臨床個案報道[34]顯示，ECDCT聯合多粘菌素B成功治療產KPC-3型CRKP感染的患者，該患者前期曾使用多粘菌素、美羅培南聯合利福平、多粘菌素聯合磷霉素的治療方案均失敗。臨床回顧性研究[35]分析18例感染CRKP(體外藥敏試驗結果表明菌株對碳青霉烯類藥物均耐藥)后獲得ECDCT治療后患者的臨床治愈情況，雖然有79%患者治療后細菌培養結果為陰性，其中僅39%的患者獲得臨床治愈，仍有28%患者死亡，在細菌培養結果方面，其他臨床病例分析[36]發現，ECDCT對多粘菌素耐藥CRKP感染也具有協同作用。以上研究均表明ECDCT對難治性CRKP感染具有較好的療效。

7 總結與展望

近年來，盡管肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率持續上升，但是碳青霉烯類抗生素仍是臨床上最常用于治療XDR-KP的藥物。碳青霉烯類藥物與其他藥物聯合治療CRKP，一方面可以獲得預期的治療效果，另一方面可以減少單一用藥產生的耐藥性。阿維巴坦是治療CRKP感染的新β-內酰胺酶抑制劑。研究[37]發現，阿維巴坦聯合頭孢他啶治療CRKP有明顯的體外殺菌效應(93%)；臨床個案[3]報道頭孢他啶聯合阿維巴坦能成功治療難治性CRKP感染。阿維巴坦聯合頭孢他啶或氨曲南有望成為未來治療CRKP感染的一線用藥。目前，以碳青霉烯類藥物為基礎的聯合用藥研究多集中在體外試驗和臨床回顧性分析，僅依靠體外試驗結果判斷聯合用藥的協同作用是不成熟的，而臨床病例的回顧性分析在數據的記錄、整理和篩選方面有一定的局限性。碳青霉烯酶類藥物聯合用藥治療CRKP感染的研究未來應關注以下幾個方向：(1)繼續探討有協同作用的新的聯合用藥方案；(2)建立動物模型，通過動物實驗探討聯合用藥的具體用藥方案，優化給藥劑量，觀察聯合用藥對動物感染模型的毒副作用及安全性評價；(3)闡明細菌產生耐藥性的分子機制，選擇合適的聯合用藥方案，并發現潛在的具有抗菌作用的靶標及藥物。盡管肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率持續增高，但碳青霉烯類藥物仍是目前臨床上治療肺炎克雷伯菌的常用治療方案。采用個體化聯合用藥方案，一方面可以增強治療效果，另一方面也可減少對碳青霉烯類藥物的耐藥性。

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Advancesincombineduseofcarbapenemantibioticsforthetreatmentofextensivelydrug-resistantKlebsiellapneumoniae

(General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA, Guangzhou 510010, China)

碳青霉烯類藥物； 廣泛耐藥； 肺炎克雷伯菌； 聯合用藥

R969.3

A

1671-9638(2017)12-1195-06

2017-03-20

廣州市科技計劃項目(201604040003)

曹玲(1992-)，女(漢族)，江西省九江市人，碩士研究生，主要從事肺炎克雷伯菌耐藥機制研究。

李林海 E-mail：mature303@126.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.12.021

孟秀娟、左雙燕)