不同劑量單唾液酸四己糖神經節苷脂對腦出血微創抽吸術后患者神經功能的影響

裴宇恒，韓彥青，李東芳，馮鵬，薛國芳，連霞，李光來，譚杰

(1.山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001)

臨床醫學

不同劑量單唾液酸四己糖神經節苷脂對腦出血微創抽吸術后患者神經功能的影響

裴宇恒1，韓彥青1，李東芳1，馮鵬1，薛國芳1，連霞1，李光來1，譚杰2

(1.山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001)

目的：探討微創穿刺粉碎清除術后7 d連續血腫腔內注射不同劑量單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)對腦出血患者神經功能及腦組織神經元結構的影響。方法：根據入選條件選取應用微創穿刺粉碎清除術治療的嚴重顱內血腫患者18 例作為觀察組、5 例作為對照組。根據復查CT結果，血腫基本清除后，將觀察組分為2 mg/kg(A組)、0.8 mg/kg(B組)、0.32 mg/kg(C組)3個亞組，每組6 例，連續7 d，血腫腔內分別注入不同劑量的GM1，對照組5 例(D組)給予0.9%生理鹽水。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準、臨床神經功能缺損程度(ESS)評分標準以及臨床療效評價標準評價治療效果。觀察注藥前及注藥后不同時間段神經功能缺損程度評分的變化。抽吸最后一次液化部分血腫分離腦組織后拔針，將腦組織染色，透射電鏡下觀察腦組織超微結構的變化。結果：A、B、C組注藥3 d、4 d后NIHSS評分降低相對明顯，其中B組的NIHSS評分降低最為明顯。觀察組ESS評分高于對照組，其中B組的ESS評分變化最大。治療7 d后觀察組總有效率為72.22%，對照組為20.00%，觀察組總有效率優于對照組。結論：全身應用神經節苷脂GM1和腦內局部應用相比，腦內局部用藥療效明顯提高，但局部用藥量增加并未出現療效增強，提示局部用藥量與神經功能恢復并不是正相關關系。

微創穿刺粉碎清除術；單唾液酸四己糖神經節苷脂；美國國立衛生研究院卒中量表；臨床神經功能缺損程度評分標準

高血壓腦出血病情發展迅速，救治困難，由于急性期占位效應所產生的腦水腫和顱內壓增高，導致高病死率、高致殘率。傳統的治療手段主要有積極的降顱壓，保護血腫周圍腦組織，控制血壓以及防治各種并發癥等措施。但這些手段的治療效果并不令人滿意。單唾液酸四己糖神經節苷脂(GM1)是發現已久且被公認的神經保護藥物，許多實驗已證實其對中樞神經系統和周圍神經系統等多種疾病的療效。本研究擬觀察微創穿刺粉碎清除術后7 d，連續血腫腔內注射不同劑量GM1對腦出血患者神經功能及腦組織神經元結構的影響，為腦出血微創抽吸術聯合血腫腔應用GM1治療腦出血提供進一步的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月—2016年12月應用微創穿刺粉碎清除術治療的嚴重顱內血腫患者23 例，其中男12 例，女11 例；平均年齡64 歲；既往史有高血壓病17 例，糖尿病11 例，冠心病12 例；23 例均有不同程度意識障礙，淺昏迷7 例，中度昏迷10 例，重度昏迷6 例。所有病例均經頭顱CT掃描證實，血腫位于基底節區16 例，腦葉部位2 例，丘腦出血5 例，其中破入腦室10 例。所有病例均有腦室受壓，中線移位。出血量按多田氏公式計算，60～80 mL19 例，90～110 mL4 例；發病后6～24 h行微創手術14 例，24～72 h 9 例。

1.2 方法

使用顱內血腫粉碎穿刺針(北京萬特福科技有限責任公司生產)，依據CT定位，穿刺針穿入血腫中心，輕輕抽吸血腫，血腫粉碎液化每天反復進行3 次，根據復查CT結果血腫基本清除后，連續7 d血腫腔內分別注入GM1(山東齊魯制藥廠)2 mg/kg(A組)、0.8 mg/kg(B組)、0.32 mg/kg(C組)，每組6 例，對照組5 例(D組)給予0.9%生理鹽水。術后兩組常規使用抗生素及靜脈點滴神經節苷脂。

1.3 療效評分標準

采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準和腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(ESS)及臨床療效評定標準進行評分。觀察記錄注藥前及注藥后30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h 、1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d、7 d評分及臨床療效的變化。抽吸最后一次液化部分血腫分離腦組織后拔針，將腦組織染色，透射電鏡下觀察腦組織超微結構的變化。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 采用NIHSS評分評估患者治療后不同時間段的療效

血腫腔內注藥后觀察組(A、B、C組)患者NIHSS評分均有不同程度的降低，對照組(D組)則無顯著變化，與對照組相比，A、B、C組注藥3 d、4 d后NIHSS評分降低相對明顯，其中B組的NIHSS評分降低最為明顯。差異具有統計學意義(P<0.05)，注藥5 d～7 d后NIHSS評分變化不大(P>0.05)，觀察各組間比較顯示差異無統計學意義(見表1)。

2.2 按ESS評分標準評估患者治療后不同時間段的療效

A、B、C組均有不同程度的變化，觀察組ESS評分高于對照組，其中B組的ESS評分變化最大，與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。觀察組各組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 各組患者治療7 d后的療效比較

觀察組各組間療效比較，差異無統計學意義，(P>0.05)。B組與D組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。觀察組總有效率為72.22%，對照組為20.00%，觀察組總有效率優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)(見表3，表4)。

表1 不同時間段各組腦出血患者NIHSS評分比較分

表2 不同時間段各組腦出血患者ESS評分比較分

表3 各組腦出血患者臨床療效比較

表4 腦出血患者臨床療效比較

肉眼觀察各組腦組織均無明顯改變。光鏡下顯示如下。A組：腦神經元和神經纖維數量正常，神經纖維輕度水腫。B組：神經纖維可見輕度水腫，神經元數量和形態基本正常。C組：神經纖維水腫伴神經元輕度腫脹。D組：神經纖維明顯水腫，神經元數量減少、體積變小。電鏡下顯示如下。A組：大腦神經元核膜完整、線粒體輕度腫脹、膠質細胞數目有所減少。B組：大腦神經元核膜結構清晰、線粒體發育良好、膠質細胞排列整齊。C組：神經元內粗面內質網和游離核蛋白體豐富，微絲數量減少，線粒體腫脹、嵴絮狀變。D組：神經元體積明顯變小，線粒體嵴斷裂，游離核蛋白體消失，核內染色體斑塊狀分布。

3 討 論

腦出血發病早期，血管破裂對周圍組織產生切割、戳刺，血腫形成后對腦組織、神經、血管產生直接爆發性擠壓、撕裂性破壞[1]，引起頭痛、嘔吐、意識障礙等一系列臨床癥狀。原發性損傷主要是占位效應所致，如出血發生在結構疏松的白質，腦細胞和神經纖維易移位和變形，如出血發生在結構緊密的灰質，易導致腦細胞和神經纖維破裂與中斷。除此之外，血腫還可引起繼發性損傷[2]。參照師蔚[3]的研究，本研究選用2 mg/kg，0.8 mg/kg和0.32 mg/kg，三種劑量的GM1分別選擇不同的時間點觀察觀察組和對照組的NIHSS評分和ESS評分以及實驗結束后大腦組織的病理結構的變化。一般情況要想追蹤每個腦卒中患者的臨床神經功能缺損情況以及確定治療效果，應主要從臨床神經功能缺損入手，但由于患者入院時發病部位及發病時間的不同，患者的初始狀態不同，ESS評分主觀性強，不能觀察各組之間神經功能的細微差別，所以運用更加精確的神經功能評估方法，比如NIHSS評分，二者聯合運用有助于我們客觀分析，更有利于我們評價不同干預因素對腦出血后神經功能缺損恢復的判斷。由于使用神經節苷脂GM1對減輕神經功能損害和促進神經組織再生具有重要作用[4]，全身靜脈給藥后80%很快被肝臟代謝，同時因腦出血發生后局部或全腦血流量下降，部分老年人存在不同程度的顱內血管硬化、管腔狹窄，顱內實際血液供應減少，造成受損腦組織灌注不足，對藥物的吸收、利用形成障礙，也影響藥物發揮作用；而腦內局部給藥則可解決上述不足的問題，同時使局部藥物濃度在相當高水平上維持較長時間的作用，故可提高藥物的療效。

從實驗的結果可以看出，在GM1注入后24 h，觀察組和對照組之間評分差別不大，分析原因是因為早期麻醉以及微創手術對腦組織造成相對較大的損傷，此時GM1的神經修復作用無法體現。GM1注入后1～3 d各組神經功能評分值達高峰，究其原因可能是由于術后腦細胞水腫高峰期來臨，還有其他多種繼發性損傷因子表達高峰的來臨進一步加重了神經功能的損傷，而此時血腫周圍藥物濃度相對較低，尚不能抑制一些損傷性因子的組織損傷。觀察各組GM1注入后3～7 d神經功能評分均有不同程度下降，尤其是B組下降更明顯，分析可能的原因如下：第一，血腫被抽吸后基本解除了對周圍腦組織的擠壓作用，很大程度上減輕了腦細胞水腫；第二，減少了血液成分崩解產生的一系列化學性損傷所造成的神經元的凋亡；第三，由于連續給藥，血腫周圍缺血組織神經節苷脂藥物濃度增大基本達到穩定的血藥濃度，抑制繼發性損傷性因子的進一步生成。GM1注入組病理學顯示大腦組織神經元保留較多，神經元核膜結構相對清晰、線粒體結構完整、膠質細胞排列相對整齊，推斷GM1可能抑制神經元細胞的凋亡，影響了星形膠質細胞的增生程度[5]，從而減輕神經功能缺損，血腫腔內直接給藥相對容易提高顱內GM1的藥物濃度，強化其抑制細胞凋亡作用，降低星形膠質細胞的異常活化。因此，我們認為微創血腫抽吸術聯合血腫腔局部靶向給藥，可能是目前腦出血治療相對有效、經濟的治療選擇。

本實驗證實腦內局部應用和全身應用神經節苷脂GM1相比，腦內局部用藥可明顯提高療效，但局部用藥量增大并未出現療效增強，提示局部用藥量和神經功能的恢復并不是正相關關系。但由于組間比較并無統計學意義，提示局部給藥濃度對腦損傷的恢復還需進一步研究，分析原因可能為我們選取的病例數相對偏少；腦損傷后腦保護與血液供應密切相關，還需在保證腦循環的基礎上進一步研究。

[1]RABINSTEIN A A，ATKINSON J L，WIJKICKS M，et al.Emergency craniotomy in patients worsening due to expanded cerebral hematoma：to what prupose?[J].Neurology，2002，58(9)：1357-1371.

[2]賈建平，劉愛華，李軍杰.全國腦血管疾病專題研討會會議紀要[J].中華神經科雜志，2005，38(2)：126-127.

[3]師蔚.腦內局部應用神經節苷脂GM1治療腦出血的實驗研究[J].中華神經外科雜志，2002，18(3)：172.

[4]姚一，陳長才，卓豫，等.大鼠顱腦損傷后局部血流量變化和神經節苷脂GM1的作用[J].中華實驗外科雜志，2000(17)：373.

[5]SAITO M，CHAKRABORTY G，SHAH R，et al.Elevation of GM2 ganglioside during ethanol-induced apoptotic neurodegeneration in the developing mouse brain.[J].Neurochem，2012，121(4)：649-651.

2017-06-02

(本文編輯：張榮梅)

R743.3

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1671-8631(2017)12-0907-03

裴宇恒(1974— )，男，山西省原平市人，碩士學位，主治醫師，主要從事腦血管病診療工作。