丙基硫氧嘧啶致相關性小血管炎118例文獻分析Δ

田曉江，唐學文，季歡歡，賈運濤#（1.重慶醫科大學藥學院，重慶400016；.重慶醫科大學附屬兒童醫院/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

丙基硫氧嘧啶致相關性小血管炎118例文獻分析Δ

田曉江1，2＊，唐學文1，2，季歡歡2，賈運濤2#（1.重慶醫科大學藥學院，重慶400016；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

目的：探討丙基硫氧嘧啶（PTU）誘發相關性小血管炎（ASV）的一般規律及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索1990－2016年發表的PTU誘發ASV不良反應/不良事件的個案報告，并就收集到的118例ADR相關信息進行統計和分析。結果：PTU誘發ASV女性發生率較高，且以18～59歲最高；87例患者用藥劑量在600 mg/d內，用藥后1～5年發生率較高；臨床表現以腎、肺系統損害較多；所有患者停藥后59例行激素治療，30例行激素聯合免疫抑制劑治療；115例患者預后良好，3例死亡。結論：對使用PTU的患者除定期篩查抗中性粒細胞胞漿抗體外，還應定期評估其不良反應癥狀，以減少或避免嚴重不良反應的發生。

丙基硫氧嘧啶；相關性小血管炎；不良反應；文獻分析

丙基硫氧嘧啶（PTU）是一種硫代酰胺類藥物，通過抑制甲狀腺過氧化物酶，來阻止甲狀腺內酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，而抑制甲狀腺素的合成，該藥主要用于甲狀腺功能亢進的治療。PTU常見的不良反應（ADR）有藥疹、粒細胞缺乏、肝細胞壞死、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性小血管炎（ASV）等。ASV是一種以中小血管炎癥和壞死為標志的疾病，該病起病隱匿，可累及全身多個器官和系統，如腎、肺和關節等。ASV是一種與遺傳、環境、藥物、感染等多種因素相關的自身免疫性疾病，目前已發現許多藥物可能會誘導ASV的發生，包括PTU、甲硫咪唑、青霉胺、肼苯噠嗪、環丙沙星、米諾環素等，其中以PTU最為常見[1]。在本研究中，筆者通過對國內外PTU臨床應用后誘發ASV的文獻報道進行分析，以總結其發生的規律和特征，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準——（1）均符合相關診斷標準[2]：有小血管炎臨床表現，且與應用PTU有明確的時間關系，即癥狀在使用PTU后出現，停用PTU后癥狀減輕；血清ANCA呈陽性或滴度升高；組織活檢顯示小血管有炎性反應與壞死，腎穿刺活檢多為局灶節段纖維素樣壞死和/或新月體性腎小球腎炎；除其他可能引起小血管炎的疾病，如感染和腫瘤。（2）在滿足以上條件下，再根據法國Naranjo[3]的不良反應評分量表評分（Adverse drug reaction Probability Scale，APS），納入肯定相關和很可能相關的報告。排除基礎研究、綜述、病例系列報道、重復發表及內容相似的文獻。

1.2 文獻檢索與篩選

收集1990年1月－2016年10月發表的PTU誘發ASV的文獻報告。檢索數據庫包括PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，中文關鍵詞為“丙基硫氧嘧啶”“PTU”“ANCA相關性小血管炎”“抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎”“藥物不良反應”；英文關鍵詞為“Propylthiouracil”“PTU”“Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis”“ANCA-associated small vessel vasculitis”“Drug related side effects”。通過閱讀文題及摘要排除不符合納入標準的文獻，部分有疑問的文獻通過閱讀全文后確定取舍。

1.3 數據提取

通過閱讀全文后收集患者的年齡、性別、ASV發生時間、ASV累及器官或系統及臨床表現、干預措施及預后等信息，采用Microsoft Excel 2016進行統計、分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

經檢索，共獲得963篇文獻，其中英文文獻372篇，中文文獻591篇。閱讀文題及摘要后，排除基礎研究、病例系列報道、綜述、重復檢出及內容相似的文獻，最終納入115篇文獻，其中英文文獻37篇，中文文獻78篇，共計118例患者，詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Flow and results for literature screening

2.2 納入文獻的基本特征

納入的115篇文獻發表于72種期刊，其中國內40種，國外32種；國外最早報道于1993年，國內最早報道于1994年。不同年份報道的文獻數量見圖2。

圖2 不同年份報道的文獻數量Fig 2 Number of literatures reported in different years

2.3 患者性別與年齡分布

118例患者中，男性 15例（12.7%），女性103例（87.3%）；平均年齡（36.0±17.5）歲，最大76歲，最小8歲，其中以18～59歲發生率較高?；颊咝詣e與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age

2.4 用法用量及聯合用藥情況

118例患者中，87例患者（73.7%）用藥劑量在說明書規定的600 mg/d內，31例患者（26.3%）用法用量不詳。93例（78.8%）患者用藥期間無聯合用藥，25例（21.20%）聯合甲巰咪唑、左甲狀腺素鈉、甲亢靈等。用藥劑量及聯合用藥情況見表2。

表2 用藥劑量及聯合用藥情況Tab 2 Drug dose and drug combination

2.5 ASV發生時間

118例患者中，有76.3%的患者發生在用藥后1～5年，最長發生在用藥后30年，最短發生在用藥后的1個月。ASV發生時間見表3。

2.6 ASV累及器官或系統及主要臨床表現

ASV主要累及腎和肺損害，臨床表現為血尿、蛋白尿、發熱、咳嗽、咯血、呼吸困難等。ASV累及器官或系統及主要臨床表現見表4。

2.7 干預措施及預后

118例患者均行停藥處理，其中59例（50.0%）患者行激素治療，30例（25.4%）行激素聯合免疫抑制劑治療。36例（30.5%）患者經處理后的1～6個月有所好轉，好轉時間最短為停藥后3 d，最長為3年。19例（16.1%）患者到目前為止仍處于隨訪狀態，其中3例透析，1例腎臟移植，15例狀況良好。115例（97.5%）患者預后良好，3例（2.5%）死亡。干預措施及預后見表5。

表3 ASV發生時間Tab 3 Occurrence time ofASV

表4 ASV累及器官或系統及主要臨床表現Tab 4 Organs/systems involved in ASV and main clinical manifestations

表5 干預措施及預后Tab 5 Intervention measures and prognosis

3 討論

3.1 年齡與性別

本研究結果顯示，女性不良反應的發生率顯著高于男性，且以18～59歲較高。近年來，甲狀腺功能亢進流行病學調查顯示，甲狀腺功能亢進發病人群以20～40歲女性為主[4]。疾病主要發生于成年女性，可能是造成本研究結果出現的主要原因。日本一項大型研究數據表明，應用PTU治療甲狀腺功能亢進的患兒中ANCA的陽性檢出率高達64%[5]，且美國FDA也報道了在1968～2008年應用PTU誘發ASV的人群中，兒童的發生風險比成年人高達50倍[6]。本研究中有22例患兒發生ASV，其中11例以血尿、蛋白尿發病，1例死亡，5例隨訪，其余好轉，提示兒童發生ASV多以腎臟侵犯為主，且藥物在吸收、代謝方面的差異性，導致兒童更易出現ASV，警示臨床醫師在應用PTU治療兒童甲狀腺功能亢進時，應密切監測患兒ANCA情況以及小血管炎的發生。

3.2 用法用量、聯合用藥及ASV發生時間

本研究結果顯示，ASV的發生與用藥時間有較強的時間關聯性，PTU誘發ASV大多發生在用藥后的1～5年，且有相關研究表明，用藥持續時間超過15個月后，ANCA陽性的發生率大大增加[7-10]。因此，應用PTU超過1年的患者，建議醫師給藥劑量以及給藥療程參照具體指南，且盡量減少與其他易誘發ASV的藥物聯用，定期隨訪ANCA指標以及小血管炎相關癥狀。在本研究中，73.7%的患者用藥劑量在說明書規定的600 mg/d內，未出現超劑量用藥的現象，但患者院外依從性數據跟蹤不祥，故不能完全判定給藥劑量與ASV的發生無關?，F階段關于給藥劑量及聯合用藥的研究較少，尚未有相關的數據證明用藥劑量以及聯合用藥是否會增加ASV的發生率。

3.3 ASV累及器官或系統及主要臨床表現

在本研究中，PTU誘發ASV臨床表現極其多樣，多以慢性起病為主，首發多為發熱或皮膚癥狀，最常見為肺臟損害和腎臟損害，累及肺臟表現為咳嗽、咯血、呼吸困難，其中4例胸片呈不規則散在斑片狀和/或斑點狀、條索狀，致密影、多發性結節影、胸腔積液，亦可有大片狀實變影和磨玻璃樣改變，但缺乏特異性；累及腎臟表現為血尿、蛋白尿，病理活檢大多以新月體腎小球腎炎為主，其他還表現為腎小球纖維化、硬化，間質性腎炎，腎小球基底膜有節段纖維素樣壞死等。由于臨床表現和影像學檢查都缺乏特異性，誤診率極高，建議對疑似病例多次行ANCA檢測，必要時行腎臟、肺臟穿刺以明確。有研究表明，ANCA陽性的患者中僅有3%出現小血管炎的相關癥狀[11]，且與原發性血管炎相比，藥物誘發的小血管炎在關節痛、皮疹等癥狀方面無顯著性差異，但表現在神經和心臟方面，藥物誘導的小血管炎更為少見[12]，這也為藥物誘發ASV的診斷提供了依據。

3.4 干預措施及預后

目前，糖皮質激素聯合免疫抑制劑已成為治療ASV的首選方法，可顯著改善患者預后[13]。本研究結果顯示，大多數情況下患者停藥或者加用糖皮質激素和免疫抑制劑1～6個月后癥狀可有所好轉；雖然預后良好，但在國外文獻報道中發現，PTU誘發ASV的患者中，累及腎臟后發生死亡的風險較高[14]。本研究報道了3例累及腎臟系統后出現死亡的病例，其中2例腎臟活檢為新月體腎小球腎炎，后均進展為急性腎衰竭，腎功能嚴重受損，1例經甲強龍聯合環磷酰胺沖擊治療好轉后又惡化，最終發展為急性腎衰竭而死亡。Mavrakanas TA等[15]的研究中有6.25%的患者發生了晚期腎臟衰竭需透析維持，而本研究中有7例患者需透析維持治療，提示PTU誘發ASV后及時處理對患者預后以及改善生活質量至關重要。

4 結論

自1946年PTU上市以來，因其耐受性較好，一直受到臨床廣泛的使用，是甲狀腺功能亢進的基礎治療，但其嚴重的不良反應也限制了其應用。PTU誘發ASV有危及生命的風險，臨床應該予以重視，尤其對兒童以及使用時間達12個月的患者應定期篩查ANCA，且定期評估ADR癥狀，做好預防措施。FDA說明書已添加PTU誘發ASV的條目，建議臨床醫師或者臨床藥師在臨床實踐過程中高度關注此類患者，如懷疑出現ADR應及時上報國家藥品不良反應監測系統，以便于國家食品藥品監督管理總局統計相關信息及做出合理的藥品評價，保證患者的用藥安全。

[1]王科文，趙明利，趙換牢.丙基硫氧嘧啶誘發ANCA相關性小血管炎1例及文獻復習[J].山西醫科大學學報，2015，46（3）：271-273.

[2]Merkel PA.Drug-induced vasculitis[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27（4）：849-862.

[3]Liang R，Borgundvaag B，McIntyre M，et al.Evaluation of the reproducibility of the Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale score in published case reports[J].Pharmacotherapy，2014，34（11）：1159-1166.

[4]彭力科.甲狀腺功能亢進癥流行病學特征研究進展[J].中國校醫，2015，29（11）：867-870.

[5]Sato H，Hattori M，Fujieda M，et al.High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves’disease treated with propylthiouracil[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85（11）：4270-4273.

[6]Rivkees SA，Szarfman A.Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（7）：3260-3267.

[7]Wada N，Mukai M，Kohno M，et al.Prevalence of serum anti-myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies（MPO-ANCA）in patients with Graves’disease treated with propylthiouracil and thiamazole[J].Endocr J，2002，49（3）：329-334.

[8]Harper L，Chin L，Daykin J，et al.Propylthiouracil and carbimazole associated-antineutrophil cytoplasmic antibodies（ANCA）in patients with Graves’disease[J].Clin Endocrinol，2004，60（6）：671-675.

[9]Yazisiz V，Ongüt G，Terzio?lu E，et al.Clinical importance of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity during propylthiouracil treatment[J].Int J Clin Pract，2010，64（1）：19-24.

[10]Sghiri R，Ouertani M，Ben Hsine H，et al.Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies during treatment with benzylthiouracil[J].Pathol Biol，2009，57（5）：410-414.

[11]Slot MC，Links TP，Stegeman CA，et al.Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs：a long-term followup study[J].Arthritis Rheum，2005，53（1）：108-113.

[12]Guillevin L，Durand-Gasselin B，Cevallos R，et al.Microscopic polyangiitis：clinical and laboratory findings in eighty five patients[J].Arthritis Rheum，1999，42（3）：421-430.

[13]Frankel SK，Cosgrove GP，Fischer A，et al.Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitus[J].Chest，2006，129（2）：452-465.

[14]Chen YX，Yu HJ，Ni LY，et al.Propylthiouracil-associated antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive vasculitis：retrospective study of 19 cases[J].J Rheumatol，2007，34（12）：2451-2456.

[15]Mavrakanas TA，Bouatou Y，Samer C，et al.Carbimazole-induced，ANCA-associated，crescentic glomerulonephritis：case report and literature review[J].Ren Fail，2013，35（3）：414-417.

Literature Analysis of 118 Cases of Propylthiouracil-associated Small Vasculitis

TIAN Xiaojiang1，2，TANG Xuewen1，2，JI Huanhuan2，JIA Yuntao2（1.School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Children’s Hospital of Chongqing Medical University/Key Lab of Child Development and Disorders，Ministry of Education/China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders/Chongqing Key Lab of Pediatrics，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To investigate the general regularity and characteristics of propylthiouracil（PTU）-associated small vasculitis（ASV），and to provide reference for rational drug use in the clinic.METHODS：ADR/ADE case reports of PTU-ASV published during 1990-2016 were retrieved.The data of 118 ADR cases were analyzed statistically.RESULTS：The incidence of PTU-ASV was higher in female and was highest in 18-59 age group.Drug dose of 87 patients were within 600 mg/d，and the incidence of PTU-ASV was the highest within 1-5 years after medication.Main clinical manifestations were renal and lung function injury.After drug withdrawal，59 patients received hormone therapy，and 30 patients received hormone combined immunosuppressive agent.Finally，115 patients were recovered and 3 patients died.CONCLUSIONS：In older to reduce or avoid the occurrence of ADR，it is necessary to regularly check antineutrophil cytoplasmic antibody related indexes and evaluate the symptoms of ADR.

Propylthiouracil；Associated small vasculitis；ADR；Literature analysis

R979.9

A

1001-0408（2017）33-4644-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.10

重慶市衛生計生委醫學科研項目（No.2016ZDXM01 7）；重慶市社會民生科技創新專項（No.cstc2016shmszx130048）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學、數據挖掘。電話：023-63619303。E-mail：640990876@qq.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學、數據挖掘、主動監測。電話：023-63625666。E-mail：32233125@qq.com

（編輯：陳 宏）

2017-01-16

2017-09-25）