熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效分析

鄭國寶，張建國（解放軍第150中心醫院腫瘤科，河南洛陽 471031）

熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效分析

鄭國寶＊，張建國（解放軍第150中心醫院腫瘤科，河南洛陽 471031）

目的：觀察熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效和安全性。方法：回顧性分析120例中晚期肺腺癌患者資料，按治療方案不同分為對照組（60例）和觀察組（60例）。對照組患者給予注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜脈滴注，d1+注射用順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，d2～4（分3 d使用）。21 d為1個周期，至少化療2個周期。觀察組患者在對照組化療的基礎上行熱療每月1次，共2～4次。觀察兩組患者的臨床療效，生活質量改善情況及毒副反應發生情況。結果：兩組患者至少接受2個周期治療。觀察組患者總有效率（63.3%）顯著高于對照組（36.7%），生活質量改善率（60.0%）顯著高于對照組（33.3%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效顯著，可提高生存質量，且未增加嚴重毒副反應的發生率。

熱療；培美曲塞；順鉑；中晚期肺腺癌；療效；安全性

肺癌是我國最常見的一種惡性腫瘤，近年來我國肺癌死亡率高居惡性腫瘤首位，其中80%的肺癌患者確診時已喪失手術機會[1]，放化療效果不理想，尤其是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）[2]，因此綜合治療就顯得尤為重要。隨著醫學科學的發展，惡性腫瘤的診治手段日益增多，其治療效果也逐漸提高。腫瘤熱療是利用物理能量在組織中沉淀而產生熱療效應，使腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度，并維持一定時間，以縮小腫瘤或腫瘤消失，又不損傷正常組織的一種治療方法，與化療配合具有互補作用，國內外多項研究已證實了腫瘤熱療的臨床價值[3-4]。目前，熱療聯合化療在多種腫瘤的治療中已廣泛開展并已獲得較好的臨床獲益[5-6]。為此，在本研究中筆者觀察了熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2010年6月－2017年3月我院收治的120例中晚期肺腺癌患者，其中男性65例，女性55例；年齡42～72歲，平均（56.8±10.3）歲。按治療方案的不同將所有患者分為觀察組（60例）和對照組（60例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）均經病理學診斷確診；（2）影像學檢查有可測量病灶；（3）卡氏功能狀態評分（KPS）80～100分；（4）治療前常規檢查心電圖、血常規、肝功能、腎功能及凝血功能均無明顯異常；（5）無重度高血壓、體內活動性出血、顱內壓增高、嚴重感染等全身熱療禁忌證。排除標準：（1）采用其他治療方式（如放療、靶向治療等）者；（2）藥物過敏者。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

指標男性/女性，例年齡，歲TNM分期，例Ⅲ期Ⅳ期觀察組（n＝60）32/28 58.4±8.6對照組（n＝60）33/27 55.2±9.2 45 15 43 17

1.3 治療方法

對照組患者給予注射用培美曲塞二鈉（江蘇豪森醫藥股份有限公司，規格：0.2 g，批準文號：國藥準字H20051288）500 mg/m2，靜脈滴注，d1+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，規格：10 mg，批準文號：國藥準字H37021358）75 mg/m2，靜脈滴注，d2～4（分3 d使用）。21 d為1個周期，至少化療2個周期。使用注射用培美曲塞二鈉前給予葉酸、維生素B12、地塞米松、苯海拉明等以減輕血液學毒性及預防過敏反應，使用注射用順鉑時給予適當補液水化，保持尿量，同時給予止吐、保護胃黏膜等對癥處理。觀察組患者在對照組化療的基礎上采用ETSpace型太空艙式紅外線全身熱療機（深圳一體醫療集團）給予熱療，升溫時間120 min，恒溫期溫度控制在（40±0.5）℃，持續60 min，降溫時間90 min，每月1次，共2～4次。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者生活質量改善情況。增高：治療后KPS評分增加≥10分；穩定：治療后KPS評分增加或減少＜10分；下降：治療后KPS評分減少≥10分。生活質量改善率＝增高例數/總例數×100%。

1.5 療效判定標準

根據世界衛生組織（WHO）公布療效評價標準（RECIST）1.0版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）[7]。總有效率＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.6 毒副反應

根據WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應標準分為 0～Ⅳ度[7]。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較

兩組患者至少接受2個周期治療。觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2＝4.575，P＝0.031），詳見表2。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of short-term efficacies between 2groups[case（%）]

2.2 兩組患者生活質量改善情況比較

觀察組患者生活質量改善率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2＝9.228，P＝0.002），詳見表3。

表3 兩組患者生活質量改善情況比較（例）Tab 3 Comparison of the improvement of life quality between 2 groups（case）

2.3 毒副反應

兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence ofⅢ-Ⅳ degreetoxic reaction between 2 groups[case（%）]

3 討論

非小細胞肺癌是當前世界上發病率和死亡率均較高的一種惡性腫瘤。臨床研究發現，非小細胞肺癌的發病率在肺癌中占80%～85%，其中肺腺癌患者占非小細胞肺癌患者總數的30%左右[8]，臨床常用化療方法的總有效率僅為24%～38%[9]。

順鉑為周期非特異性藥物，具有抗瘤譜廣、對乏氧細胞有效等特點，能夠通過與DNA上的嘌呤和嘧啶基團結合，而破壞其結構和功能，達到治療癌癥的目的。培美曲塞為治療肺腺癌的一線藥物，體外研究顯示，培美曲塞可以通過抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶及二氫葉酸還原酶的活性，來抑制葉酸合成，從而破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞增殖，達到抑制腫瘤生長的目的，具有低毒高效的優點[10]。培美曲塞聯合順鉑化療方案作為美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中肺腺癌患者推薦的一線方案，在臨床中應用普遍，有效率可達35%～50%[11]。

熱療是利用各種熱源對惡性腫瘤組織進行加熱，其能夠擴張患者腫瘤內部血管，加速血液循環，在增強組織供血的同時改善藥物分布，增加腫瘤組織內部化療藥物的濃度，并通過高溫促進腫瘤組織代謝、干擾腫瘤細胞損傷修復等機制，來提高腫瘤組織對治療藥物的敏感性，從而達到抑制腫瘤細胞、增強化療療效和減少相關不良反應的效果[12]。腫瘤熱療研究發展迅速，自20世紀80年代熱療首次用于治療惡性腫瘤以來[13]，現已在多種腫瘤的臨床治療中廣泛應用，多項研究已證實熱療對實體瘤有良好的輔助療效，與化療配合具有互補或增效作用，而且患者耐受性良好，不良反應發生率低，適用于對放化療不敏感或已耐受的中晚期腫瘤患者，在臨床上熱療聯合化療比單純化療可獲得更好的治療效果[5-6，14]。

本研究結果顯示，兩組患者至少接受2個周期治療。觀察組患者總有效率、生活質量改善率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者Ⅲ～Ⅳ度肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應發生率比較，差異均無統計學意義。

綜上所述，熱療聯合培美曲塞、順鉑治療中晚期肺腺癌的療效顯著，可提高生存質量，且未增加毒副反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時間較短，且未對遠期療效進行隨訪，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]丁紀元，黃靜，寇軍燕，等.消癌平聯合熱療對吉非替尼耐藥肺腺癌細胞株A549作用的實驗研究[J].中華全科醫學，2016，14（1）：32-34.

[2]劉興祥.三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌患者的療效及預后相關因素分析[J].實用癌癥雜志，2016，31（10）：1640-1641.

[3]林曉明，段林建，胡伶清，等.培美曲塞聯合順鉑治療肺腺癌臨床療效的Meta分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22（10）：13-15.

[4]曲洪瀾，孫寶才，關琦，等.培美曲塞二鈉聯合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床研究[J].海南醫學院學報，2013，19（11）：1549-1551.

[5]唐志，王鎮南，蔡小碧，等.同期放化療聯合深部熱療治療胸段食管癌的臨床觀察[J].現代腫瘤醫學，2015，23（11）：1525-1527.

[6]張華，戚銳鋒，張蕓，等.全身熱療聯合化療治療116例惡性腫瘤患者的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2016，14（8）：1671-8194.

[7]丁婕，戴旭，孟憲運，等.實體瘤療效評價標準的研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，22（9）：1150-1152.

[8]姚舒洋，支修益.非小細胞肺癌術后輔助EGFR-TKI的治療進展[J].首都醫科大學學報，2016，37（6）：773-774.

[9]項飛，呂鳳娟，徐元肅，等.Ⅳ期非小細胞肺癌化療后行胸部原發灶精確放療的療效[J].中國腫瘤臨床與康復，2016，23（8）：950-951.

[10]張紅衛，周維，沈曉燕，等.扶正消癌1號方聯合培美曲塞和順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效[J].腫瘤藥學，2016，6（5）：370-371.

[11]孫雅麗，楊艷，張明暉.老年進展期NSCLC培美曲塞/卡鉑方案化療中培美曲塞持續一線鞏固的療效及安全性

[J].實用癌癥雜志，2016，31（9）：1470-1471.

[12]吳鳴，吉永爍，孔祥東，等.熱療聯合化療治療晚期結直腸癌的臨床療效[J].第二軍醫大學學報，2016，37（2）：173-174.

[13]Spratt JS，Adcock RA，Muskovin M，et al.Clinical Delivevy systerm for intraperitoneal hyperthermic chemotherapy[J].Cancer Res，1980，40（2）：256-260.

[14]秦曉玲，賈玉玲，索志敏，等.微波深部熱療加同步放化療治療中晚期宮頸癌的臨床效果[J].現代腫瘤醫學，2016，24（6）：971-972.

Analysis of Therapeutic Efficacy of Hyperthermia Combined with Pemetrexed and Cisplatin in the Treatment of Medium and Advanced Lung Adenocarcinoma

ZHENG Guobao，ZHANG Jianguo（Dept.of Oncology，No.150 Center Hospital of PLA，Henan Luoyang 471031，China）

OBJECTIVE:To observe therapeutic efficacy and safety of hyperthermia combined with pemetrexed and cisplatin for medium and advanced lung adenocarcinoma.METHODS：Medical information of 120 patients with medium and advanced lung adenocarcinoma were analyzed retrospectively.They were divided into control group（60 cases）and observation group（60 cases）according to therapy method.Control group was given Pemetrexed disodium for injection 500 mg/m2intravenously，d1+Cisplatin for injection 75 mg/m2intravenously，d2-4.A treatment course lasted for 21 d，and both received 2 courses of treatment at least.Observation group was additionally given hyperthermia，once a month，2-4 times in total，on the basis of control group.Clinical efficacies，the improvement of life quality and the occurrence of toxic reaction were observed in 2 groups.RESULTS：Both groups received 2 courses of treatment at least.Total response rate of observation group（63.3%）was significantly higher than that of control group（36.7%），and the improvement rate of life quality（60.0%）was significantly higher than control group（33.3%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in Ⅲ-Ⅳ degree liver and renal function injury，myelosuppression or the incidence of gastrointestinal tract between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS:Hyperthermia combined with pemetrexed and cisplatin shows significant therapeutic efficacy for medium and advanced lung adenocarcinoma and improves survival quality without increasing the occurrence of toxic reaction.

Hyperthermia；Pemetrexed；Cisplatin；Medium and advanced lung adenocarcinoma；Therapeutic efficacy；Safety

R246.5

A

1001-0408（2017）33-4658-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.14

＊主任醫師，博士。研究方向：肺癌的綜合治療。電話：0379-64169251。E-mail：zhengguobao123@126.com

（編輯：陳 宏）

2017-06-14

2017-09-21）