達比加群酯與華法林用于非瓣膜性心房顫動患者抗凝的有效性與安全性比較

郭紅雨，段永珂，洪巖，程冠昌（.河南大學淮河醫院心內科，河南開封475000；.開封大學醫學院，河南開封 475000）

達比加群酯與華法林用于非瓣膜性心房顫動患者抗凝的有效性與安全性比較

郭紅雨1＊，段永珂2，洪巖1，程冠昌1（1.河南大學淮河醫院心內科，河南開封475000；2.開封大學醫學院，河南開封 475000）

目的：比較達比加群酯與華法林用于非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者抗凝的有效性和安全性。方法：回顧性分析360例NVAF患者資料，按用藥方案的不同分為對照組（180例）和觀察組（180例）。對照組患者給予華法林鈉片，起始劑量2.5 mg，口服，每日1次，根據國際標準化比值（INR）調整劑量。觀察組患者給予達比加群酯膠囊150 mg，每日2次，溫水送服，餐時或餐后服用。觀察兩組患者治療前與治療1、3個月后丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平、INR及不良反應發生情況。結果：兩組患者治療前后ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者INR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1、3個月后，對照組患者INR均顯著高于同組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但兩組患者INR值均在正常范圍內。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：達比加群酯治療NVAF患者的抗凝有效性顯著優于華法林，且兩藥的安全性相當。

達比加群酯；華法林；非瓣膜性心房顫動；抗凝；有效性；安全性

非瓣膜性心房顫動（Non-valvular atrial fibrillation，NVAF）作為腦卒中發生的獨立危險因素，已經得到文獻資料的證實[1]。NVAF患者卒中后的死亡率是非NVAF患者的25倍[2]。流行病學研究調查發現，在未進行抗凝干預作為預防手段的NVAF患者中約5.3%的患者可發生卒中，因此抗凝干預是NVAF患者預防卒中發生的關鍵手段，其預防有效率可超過66.7%[3]。2010年美國FDA批準達比加群酯可用于NVAF患者預防缺血性腦卒中和全身栓塞，但目前尚缺乏相關數據證實。為此，在本研究中筆者比較了達比加群酯與華法林治療NVAF的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2015年3月－2016年6月我院收治的360例NVAF患者，按用藥方案的不同分為對照組（180例）和觀察組（180例）。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別對照組觀察組n 180 180男性/女性，例94/86 87/93年齡，歲77.59±6.37 76.38±7.49房顫血栓危險度評分（CHADS2），分2.37±0.28 2.41±0.27病程，年5.91±0.67 6.78±1.09

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經心電圖確診為心房顫動；（2）CHADS2評分≥2分；（3）所有凝血指標均在正常范圍內；（4）6個月內未發生過缺血性腦卒中和出血性疾??；（5）自愿配合治療[4]。排除標準：（1）嚴重心、肺、腎功能不全者；（2）近6個月內發生腦血管疾病者；（3）對華法林及達比加群酯過敏者；（4）嚴重精神障礙者[5]。

1.3 治療方法

對照組患者給予華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司，規格：2.5 mg/片，批準文號：國藥準字H31022123）起始劑量2.5 mg，口服，每日1次，每3～5 d依據國際標準化比值（INR）調整劑量，以0.5 mg增量逐漸調整華法林劑量，服用第4、6、8日監測INR，INR穩定在目標值2～3范圍內，后調整為每周監測1次，若INR連續監測3次在2～3范圍內，則改為每4周監測1次。觀察組患者給予達比加群酯膠囊（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，規格：150 mg/粒，批準文號：國藥準字 J20130065）150 mg，每日2次，溫水送服，餐時或餐后服用。治療期間囑患者嚴格遵醫囑執行，嚴禁煙酒及辛辣飲食。

1.4 觀察指標

兩組患者治療后隨訪3個月，觀察兩組患者治療前與治療1、3個月后丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平、INR及不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料均以±s表示，采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后ALT、AST水平比較

兩組患者治療前后ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后ALT、AST水平比較（±s）Tab 2Comparison ofALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后ALT、AST水平比較（±s）Tab 2Comparison ofALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

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2.2 兩組患者治療前后INR比較

治療前，兩組患者INR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1、3個月后，對照組患者INR均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但兩組患者INR值均在正常范圍內，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后INR比較（±s）Tab 3 Comparison of INR between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后INR比較（±s）Tab 3 Comparison of INR between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組治療后3個月2.361±0.327＊1.050±0.031 n 180 180治療前1.042±0.008 1.038±0.010治療后1個月2.090±0.211＊1.073±0.024

2.3 不良反應

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

NVAF是指排除人工瓣膜置換、風濕性心臟病或瓣膜修補患者而發生的房顫。華法林是間接作用抗凝藥物，主要通過抑制維生素K在肝臟內合成凝血因子來發揮抗凝作用，具有服用簡單、效果持久等優點。盡管相關循證醫學研究已經確立了華法林在NVAF抗凝治療中的一線地位，但由于其治療窗較窄，需頻繁監測血液，且出血危險性相對較高，患者依從性差，其實際應用受到一定的限制[6]。

達比加群酯是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑，該藥不依賴肝臟細胞色素P450系統代謝，口服后吸收迅速，用藥后1 h起效，2～3 h達血漿峰濃度，生物利用度較低，半衰期為12～17 h，80%以上的藥物經腎臟排泄，藥物的相互作用較少，不需要低維生素K成分參與。達比加群酯一般不需要監測INR。RE-LY研究是迄今為止規模最大的關于NVAF臨床轉歸的研究，該研究評估了達比加群酯的臨床安全性和有效性[7]。Winkle RA等[8]研究表明，NVAF患者達比加群酯150 mg，每日2次和200 mg，每日2次兩種劑量服用后均可預防腦卒中及全身性栓塞發生，且與華法林組效果相似。這表明，服用達比加群酯的抗凝有效性與華法林相似，但值得注意的是低劑量服用后嚴重出血風險的發生率低于華法林，高劑量服用后嚴重出血風險與華法林相當，提示小劑量達比加群酯的安全性優于華法林。胡慧霞等[9]研究顯示，達比加群酯在NVAF消融后是安全的，具有良好的耐受性，未引起出血并發癥及血栓事件，且可在房顫消融后替代華法林。

本研究結果顯示，兩組患者治療前后ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義。治療1、3個月后，對照組患者INR均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義；觀察組患者治療前后比較，差異均無統計學意義；但兩組患者INR值均在正常范圍內。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義。有研究認為，達比加群酯預防NVAF患者腦卒中和血栓形成的效果與華法林相似，而出血風險低于華法林[10]。Uehiyama S等[11]對達比加群酯與華法林在NVAF抗凝治療中的療效和安全性比較進行Meta分析，結果顯示達比加群酯與華法林對NVAF抗凝治療的效果相當，但安全性更高，嚴重出血和一般出血發生率均較低。有研究認為，達比加群酯的主要不良反應為消化道反應[12]。目前，達比加群酯尚缺少特效解毒藥，當發生出血時，應及時停藥，嚴重者可考慮透析等對癥治療[13]。

綜上所述，達比加群酯治療NVAF患者的抗凝有效性顯著優于華法林，且兩藥的安全性相當。由于本研究內容單一，且未對藥物作用機制和長期作用進行研究，故此結論有待多中心進一步證實。

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[2]張紹軍.倍他樂克聯合地高辛治療心房顫動78例[J].中國藥業，2012，21（1）：68-69.

[3]魏永燕，湯日波.達比加群酯在心房顫動抗凝治療中的研究進展[J].實用醫學雜志，2013，29（5）：683-685.

[4]蘇長安，曾贛惠.達比加群酯與華法林對非瓣膜性房顫患者抗凝有效性及安全性比較分析[J].江西醫藥，2015，50（11）：1166-1170.

[5]呂超君，譚初兵，周植星，等.新型口服抗凝藥達比加群[J].中國新藥與臨床雜志，2012，31（3）：113.

[6]王蓉.達比加群與利伐沙班在非瓣膜性心房顫動患者中療效和安全性的Meta分析[D].桂林：廣西醫科大學，2017.

[7]章殷希，丁美萍.達比加群酯的臨床藥理及其預防心房顫動患者卒中的研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21（11）：1227-1231.

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[9]胡慧霞，李艷，汪明，等.不同抗凝劑對房顫患者血液流變學的影響[J].西部醫學，2012，24（12）：2310-2312.

[10]簡立國，丁同斌，劉士超.達比加群酯預防心房顫動患者發生腦梗死的臨床療效及安全性分析[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（18）：123-124.

[11]Uehiyama S，Ibayashi S，Matsumoto M，et al.Dabigatran and factorⅩ：a inhibitors for stroke prevention in patients with non valvular atrial fibrillation[J].Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21（3）：165-173.

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[13]鐘光珍.心房顫動診治的現狀與展望[J].實用醫學雜志，2015，31（6）：872-875.

Comparison of Anticoagulant Efficacy and Safety of Dabigatran Etexilate and Warfarin in the Treatment of Non-valvular Atrial Fibrillation

GUO Hongyu1，DUAN Yongke2，HONG Yan1，CHENG Guanchang1（1.Dept.of Cardiovascular Disease，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China；2.Medical College，Kaifeng University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE：To compare anticoagulant efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in the treatment of non-valvular atrial fibrillation（NVAF）.METHODS：In retrospective analysis，360 NVAF patients were divided into control group（180 cases）and observation group（180 cases）according to therapy plan.Control group was given Warfarin sodium tablet with initial dose of 2.5 mg orally，once a day，adjusted dosage according to INR.Observation group was given Dabigatran etexilate capsule 150 mg with warm water，twice a day，during or after meal.The levels of ALT，AST and INR，the occurrence of ADR were observed in 2 groups before treatment and 1，3 month after treatment.RESULTS：There was no statistical significance in the levels of ALT or AST between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in INR between 2 groups（P＞0.05），1，3 months after treatment，INR in control group was significantly higher than before treatment，with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance in the INR of observation group before and after treatment（P＞0.05）；but INR of 2 groups ranged were in normal range.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Anticoagnlant efficacy of dabigatran etexilate is significantly better than warfarin for NVAF.Both have similar safety.

Dabigatran etexilate；Warfarin；Non-valvular atrial fibrillation；Anticoagnlant；Efficacy；Safety

R541

A

1001-0408（2017）33-4661-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.15

＊副主任醫師，碩士。研究方向：心臟病的介入治療。電話：0378-3906666。E-mail：guohongyu001@126.com

（編輯：陳 宏）

2017-01-10

2017-09-19）