多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析Δ

蒲強紅，呂秋菊（樂山市人民醫(yī)院，四川樂山 614000）

多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析Δ

蒲強紅＊，呂秋菊（樂山市人民醫(yī)院，四川樂山 614000）

目的：系統(tǒng)評價多藥耐藥基因MDR1 C3435T基因多態(tài)性與質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌療效的關系，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP），收集MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌感染療效的臨床研究，提取資料并按照STREGA聲明評價質量，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結果：共納入7項研究，合計1 019例患者。按照患者MDR1 C3435T基因型檢測結果分為野生純合子基因（CC）型組，突變雜合子基因（CT）型組與突變純合子基因（TT）型組。Meta分析結果顯示，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中CC組、CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[CC vs.CT：OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95；CC vs.TT：OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36；CT vs.TT：OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14]；亞組分析發(fā)現，亞洲人群中CT組患者幽門螺桿菌根除率顯著高于TT組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001]。結論：MDR1 C3435T基因多態(tài)性基本不影響質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌的療效，但亞洲人群進行治療時，參考基因檢測結果有一定意義。

多藥耐藥基因；MDR1 C3435T基因；基因多態(tài)性；質子泵抑制劑；幽門螺桿菌；Meta分析；療效

幽門螺桿菌是一種螺旋狀、革蘭氏陰性、微需氧性細菌。幽門螺桿菌感染常與多種胃腸道疾病密切相關，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃食管反流病和功能性消化不良等。目前，臨床上幽門螺桿菌根除治療的一線方案是以質子泵抑制劑為基礎的三聯療法。但有研究發(fā)現，質子泵抑制劑三聯方案對幽門螺桿菌的根除率差異較大，有學者推測這種差異也許與介導上述藥物的轉運或代謝的藥物轉運體與代謝酶基因多態(tài)性有關[1-2]。質子泵抑制劑是多藥耐藥基因1（Multi-drug resistance 1，MDR1）編碼的藥物轉運體P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）的底物。P-GP基因多態(tài)性中研究最多的是MDR1基因第26外顯子C3435T突變，其突變產生3種基因型，包括野生純合子基因（CC）型、突變雜合子基因（CT）型與突變純合子基因（TT）型。MDR1基因的C3435T突變將導致P-GP表達、結構與功能的明顯改變。目前，國內外關于MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯方案治療幽門螺桿菌根除率的研究結果尚存在爭議[3-4]。因此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了MDR1 C3435T基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯方案治療幽門螺桿菌根除率的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的臨床研究，語種僅限于中文和英文。

1.1.2 研究對象 幽門螺桿菌感染人群，患者年齡、性別、種族不限，并進行了MDR1 C3435T基因型檢測，檢測方法不限。按照患者MDR1 C3435T基因型檢測結果將受試人群分為CC組、CT組與TT組。

1.1.3 干預措施 采用質子泵抑制劑三聯方案治療幽門螺桿菌，療程至少1周，劑量不限。

1.1.4 結局指標 幽門螺桿菌根除率。

1.1.5 排除標準 非臨床研究、綜述性文獻、病例報道、會議摘要、重復研究及資料不全的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時限均為各數據庫建庫起至2016年7月。中文檢索詞：“質子泵抑制劑”“奧美拉唑”“埃索美拉唑”“雷貝拉唑”“蘭索拉唑”“泮托拉唑”“艾普拉唑”“泰妥拉唑”“替那拉唑”“替托拉唑”“萊米諾拉唑”“瑞伐拉贊”“多態(tài)性”“基因型”“多藥耐藥基因”“MDR1”“P-糖蛋白”“幽門螺桿菌”；英文檢索詞：“Proton pump inhibitors”“Omeprazole”“Esomeprazole”“Rabeprazole”“Lansoprazole”“Pantoprazole”“Ilaprazole”“Dexlansoprazole”“Tenatoprazole”“Leminoprazole”“Revaprazan”“Polymorphism”“Genotype”“MDR1”“P-Glycoprotein”“ABCB1”“Helicobacter pylori”及其相應的不同表達，并根據各數據庫的特點，結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用布爾邏輯符、通配符和范圍運算符等制定檢索式。同時，通過手工方式篩選納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

制定文獻資料提取表格，由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則通過討論協商解決。提取內容包括第一作者、發(fā)表時間、研究人群、干預方案、總例數、MDR1基因型例數、幽門螺桿菌根除例數。

采用遺傳關聯性研究質量評價工具STREGA聲明對每項納入研究進行質量評價，主要評價指標包括：①樣本量是否充足；②診斷標準是否明確；③分組匹配是否清晰；④各研究組間是否具有可比性；⑤基因檢測方法是否合理；⑥數據是否充分。以上6項，每項記1分，總分≥3分表示研究質量可靠[5-6]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先，采用χ2檢驗判斷各研究結果間的異質性，若P≥0.1，I2≤50%，則選用固定效應模型進行分析；反之，則選用隨機效應模型進行分析，必要時進行亞組分析（按人種分類）。如果納入數據不能進行Meta分析，則進行描述性分析。計數資料以比值比（OR）表示，以95%置信區(qū)間（CI）評估效應量。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件制作倒漏斗圖并采用Stata 13.1統(tǒng)計軟件進行Egger’s檢驗與Begg’s檢驗評估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic characteristics of included studies

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過網絡和人工檢索，初步得到36篇文獻，剔除19篇重復文獻；閱讀文題和摘要初篩，剔除綜述和其他無關文獻6篇；進一步閱讀全文復篩，剔除4篇不符合納入與排除標準的文獻，最終納入7篇（項）研究，合計1 019例患者[3-4，7-11]。

2.2 納入研究基本信息和質量評價

納入研究基本信息見表1（表中＊為聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性法），質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MDR1 C3435T基因型中CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.35，I2＝10%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95]。亞組分析表明，在亞洲人群[OR＝0.97，95%CI（0.64，1.47），P＝0.88]和高加索人群[OR＝1.05，95%CI（0.53，2.11），P＝0.88]中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 納入研究質量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖1MDR1 C3435T基因型中CC組與CT組患者幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CC and CT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

2.3.2 MDR1 C3435T基因型中CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.006，I2＝67%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36]。亞組分析表明，在亞洲人群[OR＝2.13，95%CI（0.96，4.73），P＝0.06]和高加索人群[OR＝0.57，95%C（I0.14，2.24），P＝0.42]中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.3 MDR1 C3435T基因型中CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率比較 7項研究均比較了CT組與TT組患者幽門螺桿菌根除率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.05，I2＝52%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14]。亞組分析表明，亞洲人群中CT組患者幽門螺桿菌根除率顯著高于TT組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001]；但在高加索人群中，兩組患者幽門螺桿菌根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.55，95%CI（0.14，2.09），P＝0.38]。

圖2 MDR1 C3435T基因型中CC組與TT組患者幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CC and TT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

圖3MDR1 C3435T基因型中CT組與TT組幽門螺桿菌根除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of H.pylori eradication rates between CT and TT genotypes of MDR1 C3435T gene polymorphisms

2.4 發(fā)表偏倚分析

MDR1基因多態(tài)性中CC組與CT組、CC組與TT組、CT組與TT組的敏感性分析結果見表3。由表3可知，本研究所得結論未見發(fā)表偏倚，穩(wěn)定性較高。

表3 MDR1基因多態(tài)性中基因型間發(fā)表偏倚評估的Egger’s與Begg’s檢驗結果Tab 3 Egger’s and Begg’s tests for detecting publication bias of MDR1 genetic polymorphisms

3 討論

P-GP是由MDR1基因編碼的一種三磷酸腺苷（ATP）依賴轉運蛋白，是最重要的藥物轉運體，其介導胞內藥物或其代謝產物的外排，以降低胞內藥物的濃度，從而影響藥物臨床治療效果。MDR1基因多態(tài)性中研究最多的是C3435T基因突變，MDR1 C3435T屬于沉默突變，可影響P-GP的表達與轉運活性[12]。研究發(fā)現，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中不同基因型的口服環(huán)孢素A、他克莫司的血藥濃度存在顯著差異[13-14]。

關于MDR1基因多態(tài)性對質子泵抑制劑三聯療法根除幽門螺桿菌感染效果的影響研究，國內外報道并不一致。施純禮等[4]研究表明，MDR1 C3435T基因型可影響質子泵抑制劑三聯療法對幽門螺桿菌感染的根除效果，其中TT型基因的幽門螺桿菌根除率較低。但Oh JH等[3]研究表明，MDR1 C3435T基因型與質子泵抑制劑三聯療法對幽門螺桿菌感染的根除效果無關。因此，筆者采用Meta分析的方法將公開發(fā)表的研究數據進行合并分析，期望得出更可靠的結論。本次Meta分析結果表明，MDR1 C3435T基因多態(tài)性中CC、CT與TT基因型患者的幽門螺桿菌根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示MDR1 C3435T基因多態(tài)性可能不是質子泵抑制劑三聯療法對幽門螺桿菌感染根除率的因素之一。正如Nakamura T等[15]報道，MDR1 C3435T基因多態(tài)性雖能顯著影響質子泵抑制劑蘭索拉唑的藥動學參數，但并不影響質子泵抑制劑的藥效作用，如胃酸pH值。對納入研究按人種進行亞組分析，結果發(fā)現在高加索人群中，MDR1 C3435T基因型中CC、CT與TT基因型患者幽門螺桿菌感染根除率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但在亞洲人群中，CT基因型患者幽門螺桿菌感染根除率顯著高于TT基因型，差異有統(tǒng)計學意義。此差異也許與人種差異有關，正如其他研究發(fā)現ABCC2（MRP2）基因多態(tài)性C24T影響高加索人群中抗癲癇藥的療效，但不影響亞洲人群中抗癲癇藥的療效[16]。

本次Meta分析可能存在以下局限性：（1）納入研究人群的給藥方案并不完全一致；（2）僅納入中文或英文文獻，可能對研究結果造成一定偏倚；（3）可能有一些陰性結果的文獻因未被發(fā)表而未被納入分析，由此會影響本研究結果。因此，本研究所得結論尚待更多大樣本、高質量的研究進一步驗證。

綜上所述，MDR1 C3435T基因多態(tài)性基本不影響質子泵抑制劑三聯方案根除幽門螺桿菌的療效，但亞洲人群進行治療時，參考基因檢測結果有一定意義。

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Meta-analysis of the Effects of Multi-drug Resistance Gene MDR1 C3435T Gene Polymorphism on Therapeutic Efficacy of Proton Pump Inhibitors-based Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication

PU Qianghong，LYU Qiuju（Leshan Municipal People’s Hospital，Sichuan Leshan 614000，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the relationship of multi-drug resistance gene MDR1 C3435T gene polymorphism with therapeutic efficacy of proton pump inhibitors（PPIs）-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBbase，CBM，CJFD，Wanfang database and VIP，clinical studies about MDR1 C3435T gene polymorphism and PPIs-based triple therapy for the eradication of H.pylori infection were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation by using STREGA statement.RESULTS：A total of 7 studies were included，involving 1 019 patients.The results of MDR1 C3435T genotyping in patients were classified as wild homozygote genotype（CC），mutant heterozygous genotype（CT）and mutant homozygote genotype（TT）.The results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the eradication rate of H.pylori among CC，CT and TT groups of MDR1 C3435T gene polymorphism[CC vs.CT：OR＝0.99，95%CI（0.69，1.42），P＝0.95；CC vs.TT：OR＝1.44，95%CI（0.66，3.15），P＝0.36；CT vs.TT：OR＝1.54，95%CI（0.86，2.73），P＝0.14].Subgroup analysis showed the eradication rate of H.pylori in CT genotype group was higher than that in TT genotype group among Asian population[OR＝2.35，95%CI（1.53，3.62），P＜0.001].CONCLUSIONS：MDR1 C3435T gene polymorphism basically do not affect therapeutic efficacy of PPIs-based triple therapy for H.pylori eradication.For Asian population，gene detection is useful for the treatment.

Multi-drug resistance gene；MDR1 C3435T gene；Gene polymorphism；Proton pump inhibitor；Helicobacter pylori；Meta-analysis；Therapeutic efficacy

R968；R969

A

1001-0408（2017）33-4671-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.18

四川省醫(yī)學科研青年創(chuàng)新課題（No.Q16035）

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0833-2119476。E-mail：243937683@qq.com

#通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：內分泌與代謝病學。電話：0833-2119335。E-mail：22641201@qq.com

（編輯：申琳琳）

2016-11-30

2017-08-21）