乳腺癌的精準醫學研究

肖 毅 江一舟 邵志敏

(1復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 上海 200032; 2復旦大學腫瘤研究所 上海 200032)

專家簡介邵志敏,首批教育部長江學者特聘教授,國家杰出青年基金獲得者,復旦大學特聘教授。現任復旦大學腫瘤研究所長、乳腺癌研究所所長,大外科主任兼乳腺外科主任,中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委,中華醫學會腫瘤學分會副主任委員,上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員,上海市醫學會腫瘤專科委員會主任委員,第八屆亞洲乳腺癌協會主席、St.Gallen乳腺癌大會專家團成員。主要從事乳腺癌的臨床和基礎研究,建立適合中國人群的早期篩查和診療流程,開展臨床試驗提高乳腺癌患者的預后,科研重點為乳腺癌的轉化研究和乳腺癌轉移機制研究等。已發表有關乳腺癌研究的論著近350篇,其中SCI收錄100余篇,被世界醫學文獻引用逾3 000次,主編專著4本。并多次獲得衛生部科技進步一等獎,上海市科技進步一、二、三等獎,國家科技進步二等獎,教育部科技進步一、二等獎,領銜團隊分別入選教育部創新團隊,上海市乳腺腫瘤重點實驗室及上海市教委“重中之重臨床醫學中心B類”項目、上海市重要疾病聯合攻關項目。先后主持國家杰青基金、國自然、十五攻關課題,衛生部臨床重點項目、211工程II、985、973課題及其他省部級項目30余項。

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乳腺癌的精準醫學研究

肖 毅1,2江一舟1,2邵志敏1,2△

(1復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 上海 200032;2復旦大學腫瘤研究所 上海 200032)

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤,近年來在我國發病率逐年上升。循證醫學在乳腺癌的綜合治療領域取得了豐碩成果,奠定了乳腺癌規范化治療的基礎。精準醫學則為乳腺癌更加精細化、個體化的治療提供了契機。多組學研究、ctDNA研究、腫瘤內部異質性研究和腫瘤與微環境交互作用的研究是乳腺癌精準治療領域具有廣闊前景的研究方向。

乳腺癌; 精準醫學; 組學

乳腺癌是目前全球范圍內最常見的女性惡性腫瘤[1],2012年全球新增乳腺癌病例170萬例,因乳腺癌死亡病例52.2萬例,居女性癌癥死因第2位[2]。在中國,隨著社會經濟的發展和人民生活方式的改變,乳腺癌發病率逐年上升,在大中城市尤為突出[3]。乳腺癌同時也是一類被深入研究并具有精確管控前景的疾病[1,4]。基于表達譜信息,乳腺癌可被分為Luminal A、Luminal B、HER2過表達和Basal-like型,各亞型具有其特異性腫瘤生物學特征[5-6]。在循證醫學時代,隨著“乳腺癌是一種全身性疾病”理念的提出和臨床試驗的進行,基于免疫組化分型對患者進行手術、放療、內分泌治療、化療或靶向治療已取得豐碩成果,奠定了乳腺癌“分類而治”的基礎[1,4]。盡管如此,循證醫學時代對乳腺癌的管理模式仍顯得相對粗放,對遠期復發風險高的Luminal型乳腺癌、曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌及三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)這三類“難治性乳腺癌”的管控仍然十分有限[7-9]。2011年“精準醫學”理念的提出則為更加個體化的治療乳腺癌提供了新的機遇。

循證醫學時代的乳腺癌治療David Sackett于20世紀90年代初提出循證醫學(evidence-based medicine ,EBM)的概念,其目的是將臨床及基礎實驗證據與醫師的臨床經驗及患者的體驗有機結合,最終應用于臨床,為患者提供最科學的治療[10]。循證醫學深刻地改變了乳腺癌的臨床實踐。

手術治療 乳腺癌的手術策略經歷了由小到大再變小的過程。手術方式從最初的腫塊切除術逐漸增大到根治術甚至擴大根治術,再逐漸縮小至保乳手術及部分患者以前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy,SLNB)替代腋窩淋巴結清掃術。循證醫學在這一過程中發揮了重要作用。在乳房手術方式的選擇上,NSABP B-04臨床試驗證實了對腋窩淋巴結陰性患者行乳房單純切除術可取得與根治術相似的生存結局,開啟了乳腺癌手術縮小化的序幕[11]。此后,NSABP B-06臨床試驗進一步證實了保乳手術在Ⅰ/Ⅱ期患者中的可行性,實現了乳腺癌手術范圍的進一步縮小[12]。SLNB的引入則是循證醫學在乳腺癌外科領域的另一重要進展。NSABP B-32臨床試驗顯示,為臨床腋窩淋巴結陰性患者行SLNB以替代腋窩淋巴結清掃術成功率高、生存相仿、且并發癥更少[13-15]。目前SLNB已在臨床廣泛開展。

放療 放療的加入也充分體現了循證醫學的智慧。用于探究保乳手術療效的一系列臨床試驗(如NSABP B-06、Milan和EORTC)發現,保乳手術加術后放療與僅行保乳相比,可顯著降低局部和區域淋巴結復發率,且生存結局與全乳切除術類似[16-17]。在乳房全切后高危的患者(如腫瘤大于5 cm,陽性腋窩淋巴結大于3枚)中,DBCG 82b 和82c臨床試驗及2005年EBCTCG的Meta分析均提示,全乳切除術后放療可提高局部控制率及生存率[18]。保乳術后行放療和全乳切除術后高危患者行放療均已成為NCCN指南推薦的標準治療方案。

全身治療 “乳腺癌一經發生即是全身性疾病”觀念的提出促進了全身輔助治療的發展。而循證醫學在藥物選擇、服藥時間、藥物劑量等方面均發揮了巨大作用[19]。

在內分泌治療領域,1983年發布的NATO臨床試驗開啟了循證醫學在內分泌治療領域的探索。對于絕經前激素受體陽性的患者,NSABP B-14臨床試驗和1998年EBETCG的Meta分析證實了服用5年他莫昔芬對于降低復發、延長生存的作用,2011年EBETCG的Meta分析則進一步提出了5年后繼續用藥的必要性[20-22]。此外,SOFT和TEXT臨床試驗的聯合分析指出,部分高危患者加用卵巢功能抑制能進一步獲益[23]。對于絕經后激素受體陽性的患者,ATAC、MA.17、BIG I-98和ATLAS等臨床試驗則對芳香化酶抑制劑的地位予以肯定,并對其使用時長、與他莫昔芬配合使用時序予以說明[24-27]。近年來,氟維司群、mTOR抑制劑、CDK4/6抑制劑等藥物在激素受體陽性的復發轉移性乳腺癌中的作用也相繼被臨床試驗證實[7]。

在靶向治療領域,將曲妥珠單抗用于治療HER2陽性乳腺癌是循證醫學領域里程碑式的成果。NSABP B-31和NCCTG N9831臨床試驗聯合分析顯示使用曲妥珠單抗1年可以顯著提高HER2陽性乳腺癌患者的生存率[28-29]。近年來的研究提出曲妥珠單抗與帕妥珠單抗在新輔助治療階段和復發轉移階段聯用可以進一步提高療效,而TDM-1也經由MARIANNE臨床實驗證實被列入復發轉移型HER2陽性乳腺癌二線治療方案[8]。

在化療領域,1976年首次證實CMF方案可以提高乳腺癌患者的生存率,確立了輔助化療在乳腺癌全身治療的地位[30]。此后,NSABP B-15臨床試驗和EBCTCG Meta分析證實含蒽環類藥物的方案優于CMF方案,奠定了蒽環類藥物的“基石”地位,并進一步探索了多柔比星和表柔比星的最佳使用劑量[31-34]。紫杉類藥物的加入則主要歸功于CALGB9344、NSABP B-28和BCIRG 001臨床試驗[33,35-36]。近年來,以卡培他濱為代表的抗代謝藥物、以長春瑞濱為代表的非紫杉醇類微管形成抑制劑在復發轉移型乳腺癌中的療效也得到臨床試驗的印證,其中吉西他濱療效的確認是中國專家作出的重要貢獻[37]。此外,在給藥周期的研究中,CALGB 9741證實對于淋巴結陽性患者,在G-CFS的支持治療下,2周方案比3周生存獲益更大,從而動搖了3周化療方案的地位[38]。循證醫學也為近年來蓬勃發展的新輔助化療提供了依據。自NSABP B-18臨床試驗首次證實新輔助化療可以提高保乳率,并達到與輔助化療相似的生存結局開始,多項臨床試驗探索了蒽環聯合紫衫、卡培他濱、卡鉑等方案在新輔助化療中的療效,為臨床治療提供了依據[39-41]。

循證醫學面臨的不足與挑戰 盡管循證醫學為乳腺癌的綜合治療帶來了豐碩的成果,但隨著對個體化治療的進一步強調,其弊端也日益顯現。循證醫學往往是基于大型隊列的研究得到“一刀切”的結論,過分強調了方法學的可靠性,而忽略了證據本身的可靠性及準確性。循證醫學對個體化信息的忽略最終導致部分患者的過度醫療或治療不足。在強調個體化治療的當下,循證醫學迫切需要注入新的內核。

精準醫療時代乳腺癌的研究進展精準醫學(precision medicine)的理念最早由美國國家科學院在2011年提出,旨在通過評估患者的組學信息,建立新的知識網絡,促進生物醫學研究及其與臨床研究,最終制定個體化的治療方案[42]。

乳腺癌分子分型的發展 2000年,Perou等基于8 102個基因的表達譜數據首次將乳腺癌分為4個亞型:Luminal型、HER2過表達型、Basal-like型和Normal-like型[5]。隨后,S?rlie等[43]將Luminal型進一步分為Luminal A型和Luminal B型,并指出每種分子分型與預后密切相關。2009年,Parker等構建50個基因組成的陣列來快速區分5種分子分型,稱為PAM50分型[44]。研究表明Normal-like型可能是測序樣本中混入較多正常組織導致的誤差,因此目前公認的是其余4型,其與免疫組化分型的異同也被深入研究[45-46]。此后國際乳腺癌分子分型聯盟(Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium,METABRIC)則依據表達譜和拷貝數變異譜將乳腺癌分成10類,并深入闡述了每一類別的多組學特征[47]。盡管METABRIC的分類模式并未被應用于臨床,其從多組學角度探究乳腺癌特征的思路已成為未來研究的方向。

在TNBC的分子分型領域,2011年Lehmann等基于表達譜信息首先提出6分類模式,分別是基底細胞樣1(basal-like 1,BL1)、基底細胞樣2(basal-like 2,BL2)、免疫調節型(immunomodulary,IM)、間充質型(mesenchymal,M)、間充質干細胞型(mesenchymal stem-like,MSL)和雄激素依賴型(luminal androgen receptor,LAR)[48]。2015年Burstein等則提出了4分類模式,即基底細胞樣免疫抑制型(basal-like immunosuppressed,BLIS)、基底細胞樣免疫激活型(basal-like immune-activated,BLIA)、間充質型(mesenchymal,M)和雄激素依賴型(luminal androgen receptor,LAR),并從多組學角度探索各亞型的分子特征[49]。2017年,本中心基于mRNA-lncRNA表達信息將TNBC劃分為4個亞群,即基底細胞樣免疫抑制型(basal-like immunosuppressed,BLIS)、免疫調節型(immunomodulary,IM)、間充質型(mesenchymal-like,MES)和雄激素依賴型(luminal androgen receptor,LAR)[50]。

針對Luminal型乳腺癌遠期復發風險和耐藥的探索 Luminal型乳腺癌是一類存在遠期復發的疾病,且復發風險在患者間存在明顯異質性。因此,挑選出高危人群強化治療,避免對低危人群進行過度醫療是精準醫學在Luminal型乳腺癌領域的重要研究方向。2002年Agendia等通過表達譜數據構建了包含70個基因的模型——MammaPrint用于預測淋巴結陰性、腫瘤小于5 cm、Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的預后,已被FDA批準用于臨床[51]。此后陸續發布的76基因陣列和GGI指數等均在回顧性研究中證實有預測ER陽性患者預后的作用[52-53]。2004年Paik等提出的Oncotype DX評分則是預測Luminal型乳腺癌復發風險和化療敏感性的突出成果。通過對ER陽性患者石蠟包埋組織中21個基因qPCR檢測,Oncotype DX評分將患者復發風險劃分為高、中、低危組,其預測效果先后在多項臨床試驗中驗證,目前已被寫入NCCN指南[54]。盡管如此,由于目前預測復發風險的評分系統缺乏前瞻性臨床試驗結論,多為依靠經驗挑選的、與增殖相關的基因陣列,對其臨床應用仍需謹慎。此外,內分泌耐藥是激素受體陽性乳腺癌治療失敗的首要原因。通過多組學分析,研究人員相繼揭示了cyclin D-CDK4或 CDK6-RB信號通路異常、PI3K/AKT1/mTOR信號通路激活等在Luminal型乳腺原發或激發耐藥中的作用,并通過PALOMA-3、TAMRAD和BELLE2等臨床試驗對CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑的聯合用藥效果予以證實[7]。

克服HER2過表達型乳腺癌耐藥的嘗試 盡管抗HER2治療的臨床應用帶來了巨大獲益,其較為嚴重的耐藥問題也格外值得關注。目前研究表明,抗HER2治療耐藥的機制主要可分為以下幾個方面:首先,HER家族基因及其配體的超高表達[55]。其次,HER2蛋白本身結構改變降低了與藥物結合的親和力。如HER2基因翻譯起始位點可以被金屬蛋白酶水解而丟失胞外段,造成無法與曲妥珠單抗結合和下游通路的持續激活[56]。而ERBB2基因的突變則通過改變HER2蛋白的結構導致其與藥物親和力的下降引發耐藥[57]。如本中心的研究發現ERBB2基因K753E位點突變是導致拉帕替尼耐藥的機制之一[58]。第三,HER2下游通路的持續激活及其與其他通路的交互作用影響了抗HER2治療的敏感性。如PI3K/AKT1/mTOR信號通路的激活、HER2信號通路與IGF-1R和Src信號通路的交互影響降低了抗HER2治療的敏感性[57]。多項探索帕妥珠單抗(抑制HER2異源二聚體形成)、T-DM1(靶向結合后發揮化療療效)、PI3K抑制劑(抑制PI3K/AKT1/mTOR信號)和來那替尼(另一種酪氨酸激酶抑制劑)等在克服抗HER2治療耐藥中療效的臨床試驗已經開展[8]。

三陰乳腺癌藥物靶點的尋覓 三陰乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一類惡性程度很高的疾病,高侵襲性、高異質性和缺乏藥物靶點是造成其預后不良的主要因素。TNBC個體對傳統化療的敏感性差異很大[59]。在精準醫療時代,以TNBC分子分型為基礎對其藥物靶點進行了探索。含鉑類藥物的新輔助方案已被GeparSixto和CALGB 40603等臨床試驗證實在基因組不穩定性較高的TNBC(如基底樣亞型或BRCA1/2突變)中顯著提高pCR[60-61]。此外,針對BRCA1/2胚系突變的患者聯用鉑類和PARP抑制劑可抑制腫瘤進展[62]。雄激素依賴亞型的TNBC往往伴有PI3K通路的激活,聯用雄激素受體阻斷劑和PI3K抑制劑可能發揮更好的療效[9]。而在免疫調節亞型的TNBC中,由于免疫抑制基因如PD-1、PD-L1和CTLA-4表達高,免疫檢查點抑制劑可能具有應用前景[63]。針對VEGF、PIK3CA等的靶向藥物也在TNBC中具有一定聯合用藥前景[64-65]。此外,在TNBC化療耐藥領域,本中心研究發現紫杉新輔助化療可使TNBC患者富集TEKT4突變,TEKT4突變可通過降低微管穩定性,抵抗紫杉醇穩定微管的作用,導致引起紫杉醇耐藥。因此TEKT4突變型TNBC可能對微管解聚劑(如長春瑞濱)敏感[66]。該研究的轉化臨床試驗正在進行中,將為TNBC的精準治療提供新的依據。

精準醫療背景下乳腺癌診療的發展方向

多組學分子圖譜的繪制 多組學研究的發展提供了從基因組學角度深入理解乳腺癌進展機制的契機。2012年是乳腺癌組學研究史上具有里程碑式意義的一年。美國癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas Network,TCGA)工作組和國際乳腺癌分子分型聯盟(METABRIC)首次繪制了乳腺癌的多組學圖譜[67-68]。研究表明乳腺癌是一類突變負荷較低但以拷貝數變異為主要特征的腫瘤。ER陽性的Luminal型乳腺癌具有高頻突變多(如PIK3CA、CDH1、MAP3K1和GATA3)、個體突變負荷低,FOXA1/ER復合物通路激活等特征;HER2陽性的乳腺癌ERBB2基因高度擴增、高頻突變少、個體突變負荷高,并可進一步分為Luminal型和HER2過表達型;而Basal-like型乳腺癌則以TP53高頻體系突變和富集BRCA1胚系突變為特征。在此基礎上,通過原位癌與浸潤性癌、原發灶與轉移灶、耐藥個體與敏感個體多組學層面的比較,研究者對乳腺癌的發生發展、腫瘤進化、轉移機制和藥物靶點等方面進行了探索[50,69-70]。多組學研究是未來乳腺癌科研重要的研究方向。

循環腫瘤DNA(ctDNA)的臨床轉化 ctDNA是指腫瘤細胞通過壞死、凋亡或直接分泌的方式向血液中釋放的游離DNA。由于其有創性小、實時動態性佳,目前已引起臨床重視[71]。在早期診斷領域,ctDNA比傳統腫瘤標志物具有更高的敏感性和特異性[72]。在監測輔助治療療效方面,研究表明治療過程中ctDNA中某些特殊分子(如RASSF1A甲基化)的變化趨勢與腫瘤負荷的改變一致,證實了ctDNA在監測療效方面的能力[73]。此外,ctDNA還可有效地預測乳腺癌患者的復發風險和提示預后[71]。而ctDNA中一些特殊基因突變頻率的升高則與耐藥密切相關。如PIK3CA基因E545K位點突變與紫杉醇耐藥、ESR1基因突變與他莫昔芬耐藥的相關性均已被研究證實[74-75]。盡管存在巨大的臨床應用潛力,目前ctDNA的相關研究仍處于起步階段,精確檢測ctDNA的技術手段仍不成熟,大樣本前瞻性的臨床研究仍十分匱乏,限制了其臨床轉化。解決技術難點、開展大型前瞻性隊列研究是未來ctDNA研究的突破點。

腫瘤內部異質性(intratumour heterogeneity,ITH)的檢測與管理 隨著高通量測序的發展,研究者逐漸意識到不僅腫瘤間存在顯著差異,同一腫瘤病灶內部、原發灶與轉移灶之間均存在異質性。ITH包括時間異質性和空間異質性,體現了腫瘤在時間和空間維度的動態進化過程[76]。研究ITH的經典手段是多點測序,然而由于其對樣本要求高、耗時長、花費大,難以開展大樣本研究。近年來,基于二代測序數據建立數學模型用于評估ITH的生物信息學技術快速發展。基于ASCAT或ABSOLUTE算法的PyClone和改進版PyClone均已被用于ITH的評估[77-79]。評估ITH對于理解腫瘤進化的機制、控制治療耐藥和管理ITH以限制腫瘤進展等有重要意義[76-80]。對亞克隆突變數量、頻率和分布的分析有助于推測腫瘤進化的方式。對耐藥亞克隆群體基線水平的評估和治療過程中變化水平的監測(如利用ctDNA)則有助于治療方案的及時調整。而對克隆性事件的尋覓和靶向用藥則可能限制ITH水平,控制腫瘤進展。目前ITH和腫瘤進化領域的研究均處于起始階段,用于評估ITH的生物信息學工具有待優化,分析得出的誘發ITH的驅動分子事件缺乏實驗證據支持。

腫瘤細胞與微環境交互影響的探索 腫瘤與微環境之間存在密切的交互作用。一方面,腫瘤細胞改變微環境以促進其浸潤和轉移;另一方面,微環境也深刻地改變腫瘤細胞的特征以適應生長環境[81]。腫瘤微環境由免疫細胞、成纖維細胞、細胞外基質、肌上皮細胞等組成。目前研究較多的是免疫細胞與乳腺癌的相關性。多項研究表明腫瘤浸潤淋巴細胞(tuomr-infiltrating lymphocytes,TILs)在HER2陽性乳腺癌及TNBC中與新輔助化療療效及預后密切相關,但具體機制不明[82-84]。腫瘤浸潤性免疫細胞的具體成分(如CD8+ T細胞、調節性T細胞、巨噬細胞等)在乳腺癌侵襲轉移及預測預后中的作用也已得到重視[85-87]。此外,乳腺癌病灶的纖維化程度與預后的相關性、成纖維細胞、肌上皮細胞在乳腺原位癌進展和侵襲轉移中的作用也都已得到證實[88-89]。但是,由于腫瘤微環境的成分多樣,微環境各成分之間、微環境與腫瘤細胞之間的交互作用復雜,并且很多實驗研究在體外進行,目前對于乳腺癌中腫瘤細胞與微環境的交互作用的具體機制仍缺乏深入理解,對其交互影響的探索需要“整體觀”的引導。

循證醫學開創了一個以科學證據為參考依據,對乳腺癌患者進行治療的時代,在乳腺癌規范化治療領域取得了豐碩的成果,但個體化信息的丟失和“一刀切”的結論限制了其進一步發展。精準醫學則因其更加個體化、精細化的疾病管理方式豐富了循證醫學的內涵。通過獲取高質量研究隊列和綜合分析多組學數據,將獲得更加可靠的預測標志物和治療靶點,從而實現乳腺癌患者的精準治療。

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Precisionmedicineinbreastcancerresearch

XIAO Yi1,2, JIANG Yi-zhou1,2, SHAO Zhi-min1,2△

(1DepartmentofBreastSurgery,ShanghaiCancerCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2CancerInstituteofFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Breast cancer is the most common malignant tumor in women,and its incidence has increased in recent years in China.Evidence-based medicine has made great achievements in systemetic treatment of breast cancer,which laid the foundation for standardized treatment of breast cancer.Additionally,precision medicine provides more refined,individualized treatment for breast cancer patients.Breast cancer research in multiomic analysis,ctDNA,intratumour heterogeneity and interaction between tumor and microenvironment has broad prospects.

breast cancer; precision medicine; multiomics

R737.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.013

國家自然科學基金(81502278,81572583,81372848,81370075),上海市衛生系統優秀青年人才計劃(2017YQ038),復旦大學附屬腫瘤醫院院級優秀人才計劃(YJYQ201602)

△Corresponding author E-mail:zhimingshao@yahoo.com

*ThisworkwassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(81502278,81572583,81372848,81370075),YouthTalentsProgramforShanghaiMunicipalCommissionofHealthandFamilyPlanning(2017YQ038),andTalentsProgramforFudanUniversityShanghaiCancerCenter(YJYQ201602).

2017-09-18;編輯:張秀峰)